第13章 药物制剂稳定性 课件.ppt

第13章 药物制剂的稳定性 第一节 药物制剂稳定性的因素及稳定化方法 研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。 产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失。 抗生素、生化类、蛋白多肽类、维生素及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。 研究药物制剂稳定性的任务 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 研究药物制剂稳定性的任务:是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 一、影响药物制剂降解的处方因素及解决方法 pH值的影响 广义酸碱催化的影响 溶剂的影响 离子强度的影响 表面活性剂的影响 处方中基质或赋形剂的影响 （一）pH的影响 许多酯类、酰胺类药物受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] 一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。如吗啡（醌与氢醌）在pH4以下较为稳定，在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。 为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。 pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。 为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。 pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 （二）广义酸碱催化的影响 根据Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解称广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。 观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。 （三）溶剂的影响 非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响： （四）离子强度的影响 在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响： （五）表面活性剂的影响 一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓“屏障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用表面活性剂。 （六）处方中基质或赋形剂的影响 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。 维生素E片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。 一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。 （一）温度的影响 一般来说，温度升高，反应速度加快。 根据Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2-4倍（仅为粗略的估计）。 Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。 药物制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭菌等操作，应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型，生产中采取特殊的工艺，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。 （二）光线的影响 有些药物分子受辐射（