第七章杂环类药物分析3 课件.ppt

第七章  杂环类药物分析 第三节 苯并二氮杂卓类药物的分析 1,4-苯并二氮杂卓类药物 目前临床应用最广泛的镇静剂 中国药典（2005年版）收载的品种有地西泮、硝西泮、盐酸氟西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、氯氮卓、艾司唑仑、阿普唑仑等药物 多为地西泮的衍生物 一、结构与性质、分析方法的关系 艾司唑仑（estazolam ） 主要理化性质 溶解性： 地西泮： 丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解 水中几乎不溶。 艾司唑仑 在醋酐或三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解 在水中几乎不溶。 弱碱性： 二氮杂卓七元环上的氮原子碱性如何？ 具有强碱性 但与苯基并合后，其碱性降低 可采用非水溶液滴定法测定含量。 水解性： 药物的环通常较稳定，但的确存在开环的情况 那么如何水解？ 在强酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物 水解产物所呈现的某些特性可供鉴别或含量测定之用 紫外吸收 药物分子结构中有共轭体系吗？ 有 在紫外光区有吸收吸收。 依此鉴别或含量测定 二、鉴别试验 （一） 荧光反应 苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸 苯并二氮杂卓类药物溶于稀硫酸 产生不同颜色的荧光物质 苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显示不同颜色的荧光。 地西泮为黄绿色、硝西泮显淡蓝色、 氯氮卓为黄色、 艾司唑仑显亮绿色 苯并二氮杂卓类药物溶于稀硫酸，在紫外光（365nm）下，显示不同颜色的荧光 地西泮为黄色、硝西泮为蓝绿色、 奥沙西泮为淡黄绿色、氯氮卓为紫色、 艾司唑仑为天蓝色。 地西泮片的鉴别方法： 取本品的细粉适量（约相当于地西泮10mg），加丙酮10ml，振摇使地西泮溶解，滤过，滤液蒸干，加硫酸3ml,振摇使溶解，在紫外光灯(365nm) 下检视，显黄绿色荧光 （二）水解后芳香第一胺反应 谁水解后会产生芳香第一胺？ 氯氮卓、艾司唑仑和奥沙西泮等药物 氮未被取代，水解后生成含芳伯氨基的产物 地西泮氮被取代，水解后不生成含芳伯氨基的产物 中国药典——艾司唑仑及其片剂 艾司唑仑的鉴别方法： 取本品约10mg，加盐酸溶液(1→2)15ml，缓缓煮沸15分钟，放冷，加亚硝酸钠和碱性β-萘酚试液，生成橙红沉淀 （三）分解后氯化物反应 有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，生成氯化氢，可显氯化物反应 中国药典（2005年版）地西泮 （四）与生物碱沉淀试剂反应 与碘化铋钾试液反应，生成橙红色沉淀 地西泮注射液 （五） 紫外吸收光谱 利用本类药物的 最大吸收波长， 最大吸收波长处的吸光度或吸光度比值 进行鉴别 中国药典（2005年版）地西泮及其片剂 地西泮的紫外鉴别方法： 取本品，加0.5％硫酸的甲醇溶液制成每1ml中含5μg的溶液，照分光光度法测定，在242nm、284nm与366nm的波长处有最大吸收；在242nm波长处的吸光度约为0.51，在284nm 波长处的吸光度约为0.23。 （六）红外吸收光谱法 三、杂质检查 有关物质 有关物质 中间体、副产物或降解产物，结构不明 药典方法： 薄层色谱法或高效液相色谱法检查 方法是？ 实例：地西泮的【有关物质】参见教材 杂质：合成过程中因其副反应引入N-去甲基苯甲二氮卓以及某些化学结构不清的有关物质 原料药物：检查方法——高效液相色谱法 地西泮片：检查方法 ——薄层色谱法 【实例】艾司唑仑注射液的有关物质检查参见教材 请注意： 判断方法——供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积 几乎所有的药物均进行有关物质检查 中国药典（2005年版） 地西泮及其片剂、注射液 艾司唑仑及其片剂、注射液 方法：高低浓度对比法 （二）氯化物 地西泮、艾司唑仑 信号杂质 检查方法——一般杂质检查 四、含量测定 含量测定方法 非水溶液滴定法、分光光度法、比色法、荧光法、色谱法等 能否将上述方法与药物的理化性质进行联系？ 中国药典（2005年版） 收载的主要方法为 非水溶液滴定法、分光光度法及色谱法 非水溶液滴定法 地西泮、艾司唑仑原料药 采用非水滴定法测定含量 （二）紫外分光光度法 中国药典 原料药:只有 奥沙西泮原料药 制剂：多数药物的 片剂含量均匀度、片剂溶出度的测定 均采用 紫外分光光度法。 实例 艾司唑仑片 溶出度的测定 地西泮 含量均匀度的测定 【实例分析】奥沙西泮的含量测定 自学 （三）高效液相色谱法 本法优点： 有效地分离、测定苯并二氮杂卓类药物及其分解产物 中国药典（2005年版） 地西泮、艾司唑仑 注射液 反相高效液相色谱法 固定相：十八烷基硅烷键合硅胶（ODS） 流动相系统：水-甲醇或水-乙腈系统 碱性试剂有二乙胺、三乙胺等 碱性试剂有二乙胺、三乙胺等 分析碱性杂环类药物时，由于硅胶表面硅醇基与碱性