第十一章包合物和固体分散体 课件.ppt

第十一章 包合物和固体分散体 一、概述 包合物：（inclusion compound）系指一种分子（客分子） 被包嵌于 另一种分子（主分子）的空穴结构内形成 的复合物。 包合物 = 主分子（包合材料）+ 客分子（药物） 优势： 溶解度增大 稳定性提高 液体药物粉末化，防止挥发 掩盖不良气味或味道 调节释放速率 提高生物利用度 降低药物的刺激性与毒副作用 三、包合材料 （一）环糊精（cyclodextrin）： 水溶性白色结晶粉末 是由六个以上葡萄糖以α-1,4糖苷键连结的环状低聚糖 α-CYD、β-CYD、γ-CYD （二）环糊精衍生物（引入基团，改善其溶解性） 水溶性环糊精衍生物： G-β-CYD、2G- β-CYD 2-HP- β-CYD M- β-CYD、2M- β-CYD 疏水性环糊精衍生物： Ｅ- β-CYD 包合物的制备方法: 饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 喷雾干燥法 超声波法 溶液－搅拌法 饱和水溶液法 实例：丹皮酚β环糊精包合物 按10比1的比例,称取Pae适量,以无水乙醇分散,缓慢加入到45℃饱和βCD溶液中,恒温搅拌转速900r/min,连续包合1.5h,放置室温,再置冰箱内冷藏24h析晶,过滤沉淀物,少量纯化水洗涤后,再用适量乙酸乙酯洗涤3次,50℃热风吹干,得白色疏松状包合物粉末。 研磨法 实例:维甲酸β-CD包合物 维甲酸与β-CD按摩尔数比1:5投料，将环糊精于50℃水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维甲酸用适量乙醚溶解后加入到上述糊状液中，充分研磨，待挥去乙醚时糊状液已变成半固体状物，将此物放于遮光的干燥器中进行减压干燥数日即得。 冷冻干燥法 实例：大蒜油HPCD 包合物冻干粉　 配制10 %HPCD 水溶液,加入大蒜油适量,恒温磁力搅拌一定时间后,0. 45μm 微孔滤膜滤过,调节pH5. 0 ,即得大蒜油HPCD 包合物水溶液,加入适量甘露醇后,分装于5ml 西林瓶中, - 80 ℃预冻10h 后,置冷冻干燥机中,冻干24h ,铝盖压封,即得大蒜油HPCD 包合物冻干粉。 喷雾干燥 实例:盐酸异丙嗪-β-CD的制备 按1︰1摩尔比称取药物和β-CD适量，β-CD用水加热至60度溶解成饱和溶液，加入药物搅拌30min，放冷过滤，置喷雾干燥器喷雾干燥。喷雾干燥条件如下：进口温度130℃ ，出口温度86℃ ，流量2.5ml/min，压缩空气500ml/h。 各种工艺的比较 固体分散技术 固体分散技术是将药物高度分散在另一固体载体中的新技术。 固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的 ，可大大改善药物的 溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。 第二节 固体分散体 1.固体分散体：药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。 2. 固体分散体技术： 药物通过一定方法高度分散在无生理活性的载体中得到的药物－载体的固体分散物。粒径在0.001～0.1um之间 目前，已上市的产品有: 诺华(Novartis)公司的抗真菌药灰黄霉素griseofulvin,Gris-PEG)； 礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆 罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦( 日本藤泽药业)的免疫抑制药他克莫司 西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑(itraconazole , 。阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、释药机制、扩大生产问题。 2. 固体分散体的优势： 固体分散体是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的： 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高药物生物利用度； 延缓或控制药物释放； 控制药物在小肠特定部位释放； 利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性； 掩盖药物的不良臭味和刺激性； 使液体药物固体化。 二、固体分散体的载体材料 水溶性载体：增加难溶性药物的溶解度和 溶出速率 水不溶性载体：延缓药物释放 肠溶性载体：控制药物在小肠释放 （一）水溶性载体材料 1．聚乙二醇类（PEG） 2．聚维酮类（PVP） 3．表面活性剂类 4．尿素 5．有机酸类 6．糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体 熔融法 溶剂—熔融法