Notch信号串话与肿瘤关系.docVIP

Notch信号串话与肿瘤关系 　　1 Notch信号转导通路的组成 　　1.1 Notch的配体。Notch配体在果蝇中为Delta和Serrate，在线虫中是Lag-2，因此也称DSL(Delta-Serrate-Lag-2)配体。目前在哺乳动物中共发现了5种Notch配体，它们是Jagged1，Jagged2，Delta-like1，Delta-like3和Delta-like4。这些配体有共同的特征：都是单次跨膜糖蛋白，其胞外区含有数量不等的EGF样重复区，N端有一个结合Notch受体必需的DSL基序。与Notch受体不同的是，配体分子的胞浆区很短，只有70～215个氨基酸残基。 　　1.2 Notch的受体。Notch的受体最早发现于果蝇，近年来陆续于其他物种中有Notch受体的报道，其中哺乳动物有四种同源体：Notch1、Notch2、Notch3、Notch4。Notch受体的胞外区包括：数量可变的表皮生长因子重复序列(EGF-R)和3个LNR区。LNR区位于EGF-R的下游，富含半胱氨酸，在Notch受体二聚体的形成中起作用。Notch受体的胞内区包括：RAM结构域、ANK重复序列和辅氨酸一谷氨酸-丝氨酸一苏氨酸富集区(PEST)。 　　1.3 转录因子CSL。CSL是脊椎动物中的CBF1、果蝇中的su(H)及线虫中的Lag-1等转录因子的缩写，作为Notch信号通路的初级效应分子，CSL通过与Notch的活化形式NICD结合形成NICD-CSL复合体，进而激活靶基因的表达。 　　2 Notch信号转导 　　高度保守的Notch信号活化需要经过三步酶切的过程：首先是Notch受体的前体经高尔基体内的furin蛋白酶裂解后形成异二聚体形式的成熟的Notch受体。其次，成熟的Notch受体结合相应的配体后于细胞表面被金属蛋白酶酶切，在金属蛋白酶作用下，Notch受体可以释放胞外片段，胞内部分仍粘连在细胞膜上。最后，在早老素（Nicastrin、APH-1和PEN-2三种蛋白形成的多蛋白复合体）作用下，激活了的γ-secretase酶切胞内部分后释放出可溶性的Notch胞内段。至此活化的Notch受体胞内段NICD可以转移至核内激活CSL转录因子的转录，进而激活相关基因如DTX1及HES的表达。 　　3 Notch信号转导的串话与肿瘤关系 　　自Notch1在人类T淋巴母细胞白血病中被鉴定[1]，Notch受体在各种实体肿瘤[2~6]的表达亦有见报，也有Notch配体活化可以抑制AML细胞增殖的报道[7],还有在同一种肿瘤中不同的Notch受体也发挥着不同的作用[8]。可见Notch与肿瘤发生的关系相当复杂,而Notch必须与其他的癌基因协同作用才能很好的表达[9]。 　　3.1 Notch与Ras的串话。目前Notch与Ras协同作用促进促瘤发生的研究有：Notch信号通过活化Ras下游的目的基因ERK/MAPK，通过三级酶促反应有序而稳定的促进肿瘤的发生，在活化的进程中，Ras基因还可以上调Notch的活性[10]。有研究[11，12]表明Ras可通过p38途径上调Notch配体Delta-1及早老素的表达，继而增强Notch1的表达。两者相互拮抗促瘤的研究[13]有通过减弱Notch活性促进FGF的致转化作用，而FGF部分可以抑制CSL/Notch依赖的转录，并上调Jagged1的表达，促进肿瘤的生长。例如在人类乳腺肿瘤中，癌基因Ras与Notch信号通路的协同作用起到关键的作用[14]。 　　3.2 Notch与WnT的串话。Notch与WnT串话对肿瘤既有促进也有抑制，既有协同也有拮抗的作用。有研究[15]认为作为WnT细胞内信号传导途径之一的β-连环蛋白通过上调Notch配体Jagged-1影响内皮细胞的分化，进而调控肿瘤事件的发生。Jonas Ungerbck在结肠癌的研究中[16]也通过Notch配体的RNA水平证实了Notch配体作为WnT的下游的调控靶点影响结肠癌的发生。β-连环蛋白除了上述作用外，还可以通过与Notch的胞内结构域NICD相互作用进而作用于Notch信号途径[17]。钱翠娟[18]等人的研究证明过度活化Notch信号部分通过下调Wnt信号而抑制结肠癌细胞的生长。 　　3.3 Notch与NF-kB的串话。Notch与NF-kB在肿瘤发生中同样有相互协同及拮抗的作用。关于宫颈细胞株的研究[19]发现Notch-1可与IKK(IκB kinase)信号复合体相互作用而刺激NF-kB活化，并且这种调节作用在细胞质和细胞核中同时存在。Lluis Espinosa[20]等在淋巴细胞白血病研究中，通过对IKK的负性调节因子CYLD的研究进一步证实了Notch可通过其