P53,MMP—2,E—cadherin在胃癌侵袭与转移中作用及研究进展.docVIP

P53,MMP—2,E—cadherin在胃癌侵袭与转移中作用及研究进展 　　【关键词】 P53，MMP-2，E-cadherin；胃癌；作用及进展 　　doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.693 文章编号：1004-7484（2012）-08-2975-02 　　胃癌是危胁人类健康的主要疾病之一，胃癌的发生发展是一个多阶段多步骤和多基因参与的复杂的过程，大量研究证明，至少20种基因与胃癌有关[1]。在演变的过程中，既有癌基因的激活，也有抑癌基因的失活，癌基因、抑癌基因的协同作用参与胃癌的发生、发展。癌细胞的侵袭和转移是癌症患者的主要死亡原因之一，是恶性肿瘤最基本的生物学特征，涉及到同质的肿瘤细胞和异质的肿瘤细胞与宿主细胞的黏附性、肿瘤细胞的运动、细胞外基质的酶解等一系列复杂的过程[2]。 　　1 P53，MMP-2，E-cadherin的生物学特征 　　P53蛋白N一端为酸性区1-80位氨基酸残基，C-端为碱性区319-393位氨基酸残基，正常的P53蛋白在细胞中易水解，半衰期为20分钟，突变性P53蛋白半衰期为1.4-7小时不等。1979年，Eliyahu等[3]报道，p53与活化的Ras协同作用可转化正常的小鼠胚胎细胞，并在肿瘤细胞中检测出高水平的p53蛋白，此后p53被认为是一种癌基因。1989年，Finlay等人[4]研究发现，野生型p53能抑制小鼠胚胎成纤维细胞中Ras和突变型p53的致癌作用，进而抑制细胞恶性转化，进而确定p53为重要的抑癌因子。 　　E-cad是最重要的一类钙粘附蛋白，主要存在于人的上皮细胞膜，是维护上皮细胞、组织形态和结构完整性、极性的重要分子[5]。可以分为10多种亚型，其中包括上皮、神经和胎盘钙粘附素。定位于16号染色体q22.1附近的人类E-cad编码基因，是由723-748个氨基酸组成的，其中包括N端胞外区、C端胞内区及高度疏水的跨膜区。N端是Ca2+的结合位点，正是由于这个特殊的点位，使其对Ca2+有高度敏感性，更能与其特异性结合而发挥粘附功能；胞内区经由连接蛋白（catenins）达到与中间丝、微丝、肌动蛋白相的连接，形成复合体，从而使E-cad被锚定于细胞骨架上，最终与相邻细胞形成稳定的连接[6]。 　　基质金属蛋白酶（MMP）是一组在结构与功能上极为相似的含锌内肽酶，几乎能降解细胞外基质和基底膜的所有成分，在肿瘤侵袭和转移中起重要作用[7，8]。???中MMP-2是重要因子之一，MMP-2基因位于人类染色体16q21，包含13个外显子和12个内含子，结构基因的总长度与其他金属蛋白酶不同，为27kb，MMP-2基因5′旁侧序列促进子区域包括2个GC盒而不是TATA盒[9]。MMP-2是之前酶原的形式是由多种细胞分泌的，如巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和恶性肿瘤细胞等。类似于其他金属蛋白酶，MMP-2分子中含有氨基末端片段、羧基末端片段及金属结合片段，其中带有高度保守序列PRCGV/NPD的氨基末端有一个不配对的半胱氨酸残基，这个残基与激活位点的锌原子相互作用共同介导着MMP-2的前体状态。除此之外，MMP-2还具有一个由58个氨基酸残基组成的明胶结合片段，该片段与纤维连接素的明胶结合Ⅱ型基元相似[10]。 　　2 P53，MMP-2，E-cadherin的表达和激活的调节 　　P53蛋白N端有一个与转录因子相似的酸性结构域，在与GAL4的DNA结合区重组时，融合的蛋白能激活转录，激活功能定位在P53第20-40位密码子，P53蛋白直接或通过与其他蛋白作用参与转录控制。P53蛋白的DNA结合作用及反式激活作用还参与细胞生长调控。P53基因突变可以导致正常生物功能的丧失。有学者认为肿瘤中P53突变可分为三类：①零突变：即P53突变体无功能，不参与相互作用；②负突变：即P53失去负调控功能，并能使野生型失活，但并不直接参与致癌；③正突变：失去负调控功能，并获得转化能力，这种突变体可直细胞恶性转化中代替癌基因起启动作用。 　　MMP-2表达和功能的调节发生在转录、分泌、前酶原的激活、细胞表面的结合及与由肿瘤或宿主细胞的MMP得来的抑制剂的相互作用等许多不同的水平[11]。MMP-2的转录调节具有一定的独特性，MMP-2在细胞外以前酶原的形式存在，体外实验研究证明，有机汞化合物和基质蛋白酶等都可以通过干扰氨基末端不配对半胱氨酸残基与激活位点的锌原子间的相互作用，促使前酶原氨基末端80个氨基酸片段的自身催化降解进而转化成酶原，最终获得胶原溶解的活性，被激活的酶原进行自身蛋白降解，从而产生具有稳定活性的62KD酶，此激活过程被称为“半胱氨酸开关”假说[12]。因膜型MMP即MT1-MMP的成功克隆和排序，MMP-2在体内激活的受体机制已被基本阐明