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细胞因子与肝纤维化关系 　　肝纤维化是肝脏纤维结缔组织的过度沉积，是细胞外基质合成与降解不平衡的结果。它不是一个独立的疾病，多种肝脏疾病均可引起肝纤维化。肝纤维化发生机理复杂，在这一病理过程中，细胞-细胞因子-基质之间相互作用，使肝脏细胞外基质代谢紊乱，在窦周间隙过度沉积，继之肝窦毛细血管纤维化，是肝纤维化形成的分子病理学基础，而细胞因子作为免疫调节介质在肝纤维化发生过程中也起着主要作用。本文着重阐述了转化生长因子（TGF-β），神经生长因子（NGF），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子在肝纤维化中起到的作用，为今后预防和治疗肝纤维化提供理论依据。 　　关键词：肝纤维化；细胞因子；转化生长因子；神经生长因子；肿瘤坏死因子-α；血小板衍生生长因子 　　【中图分类号】R575.2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)06-0004-02 　　肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积，是细胞外基质合成增加和细胞基质降解不平衡的结果，是各种慢性肝病后产生的一种共同反应。它不是一个独立的疾病，多种慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化。肝纤维化是由多种因素引起的慢性肝损伤后的组织修复过程，包括肝内纤维母细胞(fibroblasts)，肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)，肌成纤维细胞(myofibrobasts，MF)，间质细胞(mesenchymal cells)等的活化，增殖。目前认为，肝纤维化的中心事件是由于HSC的激活并转化为肌成纤维细胞，从而合成大量的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，并伴有ECM 的降解不足，导致大量的ECM沉积于肝脏，最终导致肝纤维化[1]。肝纤维化是肝硬化发展形成的必经阶段，所以如何预防，阻止以及逆反肝纤维化，成为了当今肝病研究的热点。而使活化状态的HSC减少则主要是通过细胞的凋亡途径，这个途径的机制非常复杂，受到多种因素的调控，细胞-细胞，因子-因子相互制约，构成肝纤维化调节的一个庞大的，错综复杂的网络。在肝纤维化的形成和发展过程中，转化生长因子（TGF-β），神经生长因子（NGF），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子起着重要作用，并成为当今研究的新热点。 　　1 转化生长因子-β与转化生长因子-β/Smad通路 　　1.1 转化生长因子-β：转化生长因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)是一族结构相关、功能相似的活性多肽，具有多种生物学作用，可作用于多种细胞，调节细胞的生长、分化、基质产生和凋亡。其中TGF-βl是关键的致纤维化因子。在生理条件下，细胞外基质的产生有利于组织的损伤修复，但在病理条件下，过量的TGF-β1将导致细胞外基质的过度产生而发生纤维化[2]。研究证实，急性肝炎时，TGF-βl的产生呈一过性的，而在慢性肝病中，TGF-βl不断产生。适量的TGF-βl有利于细胞的创伤愈合，但过多的TGF-βl则导致纤维化。TGF-βl在纤维化的起始和持续发展所起到的关键作用主要表现在：①刺激肝星状细胞(HSC)活化，造成ECM的过度沉积；②诱导基质基因的表达，包括胶原、蛋白多糖和结构性糖蛋白；③抑制细胞外基质的降解[3]。 　　1.2 转化生长因子-β-Smad通路：TGF-β-Smad是肝纤维化时主要的信号转导通路[4],Smad分子为与线虫Sma和果蝇Mad蛋白同源的蛋白家族，可将来自TGF-β的信号有胞膜受体传导入胞核内，调节核内靶基因的转录从而发挥TGF-β的生物效应[5]。应用TGF-β1诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的体外模型试验来研究TGF-β1-Smad信号途径在调节成纤维细胞表型分化，及与终??分化相关的功能中的作用，结果显示：TGF-β1诱导的细胞表型及功能的转变是通过Smad的差异调节实现的[6]。另有研究[7]发现甘草酸能干预TGF2β-Smad信号通路，抑制Smad 2，3的表达并促进Smad7表达，从而发挥抗纤维化作用。Inagaki[7]等在动物模型中通过胶原生成细胞表达TGF2β-Smad选择性拮抗剂来抑制肝纤维化，取得很好的效果且对其他脏器损害较小。 　　2 神经生长因子 　　神经生长因子（NGF）是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。陈新等人用实验证实[8]将最适浓度的NGF100ng/mL与HSC共同培养24、48和72h，NGF一直与HSC增殖呈时间依赖性；将最适浓度的NGF与HSC共同培养24h，TUNEL法以及流式细