3.3 核酸类药物PPT.pptVIP

3. 发酵法生产腺苷 以肌苷生产菌（枯草杆菌）为诱变基础菌株。 诱变结果： （1）腺嘌呤回复，腺嘌呤酶缺失； （2）黄嘌呤缺陷型，GMP还原酶缺失； （3）抗8杂氮黄嘌呤解除对PRPP转酰胺酶的抑制； （4）发酵不稳定的原因：黄嘌呤缺陷及腺嘌呤酶缺失与回复（菌种传代中）。 LINYI UNIVERSITY Department of Pharmaceutical Engineering LINYI UNIVERSITY Department of Pharmaceutical Engineering 第二节 核酸类药物 分为两大类： 1、具天然结构的核酸类物质 是生物合成的原料，或是蛋白质、脂肪、糖生物合成、降解及能量代谢的辅酶。 作用是： 改善机体物质代谢和能量供给，克服组织缺氧，加速组织修复。 来 源：提取或发酵 特 点：毒副作用小 如： ATP、辅酶A、脱氧核苷酸、CTP、UTP、腺苷、辅酶I等。 LINYI UNIVERSITY Department of Pharmaceutical Engineering 2、自然结构碱基、核苷、核苷酸结构的类似物或聚合物 作用是： 治疗病毒、肿瘤、艾滋病的重要手段，也是产生干扰素、免疫抑制的临床药物。 来 源：核酸类物质为前提的化学合成或酶法的“半合成”。 特 点：毒性较大。 如： LINYI UNIVERSITY Department of Pharmaceutical Engineering LINYI UNIVERSITY Department of Pharmaceutical Engineering 反义药物的特点： 靶基因mRNA序列已知 反义寡核苷酸与靶基因特异性结合而调节基因表达 天然的寡核苷酸难以进入细胞，难直接用于治疗。 核酸疫苗 是将编码某种抗原蛋白的外源基因（DNA或RNA)直接导入动物细胞内，并通过宿主细胞的转录系统合成抗原蛋白质，诱导宿主产生对该抗原蛋白质的免疫应答以达到防病治病的目的。 LINYI UNIVERSITY Department of Pharmaceutical Engineering 一、叠氮胸苷（Azidothymidine，AZT） （一）结构与性质 AZT是1987美国FDA批准的治疗艾滋病的新药 。 AZT的药理作用是人体内经磷酸化后生成了3`-叠氮-2′-脱氧胸腺嘧啶核苷酸，后者取代了正常的胸腺嘧啶核苷酸参与病毒DNA的合成，含有AZT成份的DNA不能继续复制，从而达到阻止病毒增殖的目的。 （二）生产工艺 此合成路线的起始原料是胸苷，目前主要是从DNA水解法制备，由于原料来源少，合成路线较复杂，成本很高。 LINYI UNIVERSITY Department of Pharmaceutical Engineering 已见报道的胸苷合成方法还有两条途径： ①从2′-脱氧胞苷或2′-脱氧鸟苷或2＇-脱氧腺苷与胸腺嘧啶反应，经大肠杆菌产生的磷酸化酶催化生成胸苷。 ②从鸟苷（300mmol／L）与胸腺嘧啶（300mmol／L）反应，在欧文氏菌AJZ992所产生的嘌呤核苷磷酸化酶和嘧啶核苷磷酸化酶的催化下生成5′-甲基尿苷，然后经化学法合成胸苷。 LINYI UNIVERSITY Department of Pharmaceutical Engineering LINYI UNIVERSITY Department of Pharmaceutical Engineering 二、阿糖腺苷Adenine arabinoside （一）结构与性质 阿糖腺苷的化学名称为9-β-D-阿拉伯呋喃糖腺嘌呤，或称腺嘌呤阿拉伯糖苷。 早在1960年就在实验室合成了阿糖腺苷，1969年美国用Streptomyces antibioticus NRRL3238菌株，1972年日本用Strepto－myces hebacecus 4334菌株发酵法分别制备了阿糖腺苷。 1979年用 从E．Coli中分离得到的尿嘧啶磷酸化酶和嘌呤核苷磷酸化酶，以固相酶的方法将阿糖脲苷转化为阿糖腺苷。 LINYI UNIVERSITY Department of Pharmaceutical Engineering （二）生产工艺 1、酶-化学合成法 最新的阿糖腺苷的合成法是酶-化学合成法：用尿苷为原料经氧氯化磷和二甲基甲酰胺反应，生成氧桥化合物，在碱性水溶液中水解成阿糖尿苷，然后利用阿糖尿苷中的阿拉伯糖经酶法转化成阿糖腺苷。 经选育从阿糖尿苷酶法合成阿糖腺苷的优秀菌株是产气肠杆菌（En