抗肿瘤分靶向药物应用进展.ppt

肿瘤分子靶向药物临床应用进展 引言 自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤新药不断涌现。 美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8个。 目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分子靶向治疗有关的1506项 近代肿瘤内科治疗的重要里程碑 内容提要 一、靶向治疗药物概述 二、靶向药物分类及代表药物简介 三、分子靶向药物面临的问题 一、靶向治疗药物概述 什么是靶向治疗？ 在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 不同抗肿瘤药物作用机制 传统化疗的缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显 靶向药物与化疗药物的协同作用 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病灶 理想的靶向抗肿瘤药物 与靶分子高特异性结合 与靶分子结合时呈高亲合力 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期 与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应 肿瘤治疗的新靶点 FDA批准上市的靶向药物 目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物 二、靶向药物分类及代表药物简介 （一）分子靶向治疗药物分类 目前尚无统一分类标准 按照分子量大小分类 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 根据作用机制分类： 1)单克隆抗体：如利妥昔单抗 2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度 4)其他：硼替佐米 （二）各类概述及代表药物简介1、单克隆抗体 1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3／Orthoclone OKT3)，用于预防器官移植术后急性排异反应。 从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。 20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。 FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体 单克隆抗体的组成成分 早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。 近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65％，人源化抗体含95％，人型抗体含100％的人蛋白。 抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab)为嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、 ～目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。 单克隆抗体分类 抗肿瘤单抗分两类： 1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等； 2）抗肿瘤单抗耦联物，以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞，如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦联物等。 单抗的结构特点 体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤； 分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小； 所携带的弹头脱离后，可较快被清除； 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小； 能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。 单抗治疗肿瘤的生物学基础 1）与靶细胞的特异性结合：用免疫电镜和放射性同位素检测表明，抗体药物对肿瘤靶细胞显示特异性结合与内化。----治疗基础 2）对靶细胞的选择性杀伤：体外试验，显示对肿瘤靶细胞选择性杀伤。----治疗依据。 3）