毒理学 第二章 毒理学基本概念PPT.ppt

剂量-量反应关系（graded dose-response relationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。 三、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系 剂量-质反应关系（quantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量-反应关系。 化学物质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。 剂量-反应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。 剂量-反应关系可以用曲线表示，即以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。 四、剂量-反应曲线 （一） 剂量-反应曲线的形式 1．S形曲线 是典型剂量反应曲线，多见于剂量-质反应关系中，分为对称S形曲线和非对称S形曲线两种形式。 （1）对称S形曲线 当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线。 （2）非对称S形曲线 非对称S形曲线 该曲线在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线则伸展较长。它表示随着剂量增加，反应率的变化呈偏态分布。 无论是对称还是非对称S形曲线，在50%反应率处的斜率最大，剂量与反应率的关系相对恒定。常用引起50%反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小。如半数致死剂量（LD50）、半数中毒剂量（TD50）、半数效应剂量（ED50）等。 化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。由于在生物体中，反应的产生要受到多种因素的影响，情况十分复杂，故此种曲线少见。 2．直线 为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。这种曲线只需将剂量换算为对数即可转变为一条直线。可见于剂量-量反应关系中。 3．抛物线 为通过数学的方法更加准确地计算LD50等重要的毒理学参数并得出曲线的斜率，有必要将S形曲线转换为直线。 (二) 剂量-反应曲线的转换 当把纵坐标的标识单位反应率改为反应频率时，对称S形曲线转换为高斯曲线。在该分布曲线下，如把使一半受试个体出现反应的剂量作为中位数剂量，以此为准划分若干个标准，在其两侧1个、2个或3个标准差范围内分别包括了受试总体的68.3%、95.5%和99.7%。 将各标准差的数值均加上5(-3～+3变为2～8)即为概率单位。概率单位与反应率之间的对应关系见表2-1。当纵坐标标识单位用概率单位表示时，对称形曲线即转换为直线(图2-2,上图)。 特异体质反应 特异体质反应（idiosyncratic reaction）系由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常。 肌肉松弛剂琥珀酰胆碱为拟胆碱酯酶迅 速分解，当某些病人该酶基因中的个别 单核苷酸发生改变，缺乏分解该药物的 能力。呈现持续性肌肉松弛甚至窒息。 先天缺乏NADH-细胞色素b5还原酶活力的 患者，对亚硝酸盐类等可致高铁血红蛋 白血症的化学物质异常敏感。因127密码 子发生了突变，使原丝氨酸为脯氨酸所 取代，丧失活性。 四、损害作用与非损害作用 化学物质对机体产生的生物学作用既有损害作用又有非损害作用。但在许多情况下，区别损害作用和非损害作用比较困难，尤其在临床表现出现之前更是如此。 1.损害作用 改变是持久的，可逆或不可逆的 造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变 维持体内的稳态能力下降 对额外应激状态的代偿能力降低 对其他环境有害因素的易感性增高 （adverse effect） 机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的，在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力，不影响机体的功能容量的各项指标改变，不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。 2. 非损害作用 （non-adverse effect） Test 接触粉尘20年后，出现尘肺，属于（ ） A、速发性毒作用 B、迟发性毒作用 C、特异质反应 D、可逆作用 化学物质与机体接触后引起的毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式。 五、毒效应谱 效应的范围则从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应的性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱（spectrum of toxic effects）。 化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直