第5章 手性药物PPT.ppt

(二)拆分剂 1.常用的拆分剂 应用经典拆分法拆分非对映异构体，首要问题是寻找合适易得的拆分剂。常用的拆分剂包括天然拆分剂和合成拆分剂两大类。常用拆分剂的结构与名称: 工业上利用经典拆分法的一个典型例子是抗生素重要中间体D-苯甘氨酸的生产，年生产量在千吨以上。以光学纯的（+）樟脑磺酸（CAS）为拆分剂，水作溶剂，拆分过程如图 2.选择或设计拆分剂的原则 在总结大量实践经验的基础上，得出选择或设计拆分剂的经验性指导原则: (1)在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。 (2)拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。 (3)一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。 (4)拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好。 (5)合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。 (6)拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 (7)同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是因为低分子量拆分剂的生产效率高. 3.拆分参数 一个拆分剂的拆分能力可以用拆分参数S表示，S等于产物的化学收率K(收率50%时，K=1)和光学纯度t(光学纯度100%时，t=1）的乘积 式中，Kp和Kn分别是p和n盐的溶解度，C0是起始浓度。 (三)结晶法拆分非对映异构体的新技术 1.特制的拆分剂 例如手性磷酸类拆分剂 第五章 手性药物制备技术 第一节 概述 一、手性药物与生物活性 (一) 手性药物 1.手性和手性药物 大多数天然药物和半合成药物是手性化合物，以单一立体异构体存在并注册为药物，称为手性药物(chiral drug)。 在化学合成药物中具有手性结构的药物占40%，其中绝大多数〔88.5%)以两种或两种以上立体异构体的混合物形式成为药物，仅有11.5%的药物是手性药物，但这种状况正在改变。 研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着合理药物设计思想的日益深人，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大; 另一方面，用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性转换，也是开发新药的途径之一。 2.手性药物的地位与发展趋势 随着对手性药物认识的不断深入，对药物立体异构体的控制愈加严格。美国食品和药品管理局(FDA)在1992年发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这就是说，如果申请上市的混旋体药物的化学结构中含有一个手性中心，开发者就得做三组(左旋体、右旋体和外消旋体)药效学、毒理学和临床等试验。这无疑大大增加了新药以混旋体形式上市的难度。而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。 沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。进一步研究表明，致畸性由其(s)-体所引起，而其(R)-体具有镇静作用，即使在高剂量时也无致畸作用。然而在代谢中(R)-体可转变为(s)-体，所以单独使用(R)-体也有毒副作用。 手性对映体药物活性差异有四种情况： 1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。 如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这种情况比较少见。 2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。 与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体(eutomer) ;而与靶标亲和力较低的对映体是非活性体(distomer) 。 异构体活性比( eudísmic ratio, ER) （二）手性药物的分类 3）异构体各有不同的生物活性。 （1）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用。 例如左旋多巴（Levodopa）的D-异构体就与细胞减少症有关；左旋咪唑的D-异构体与呕吐的副反应有关。 故FDA及我国等都要求药物必需以光学纯的对映体上市。 (2) 对映体活性不同，且具有“取长补短、相辅相承”的作用。 利尿药茚达立酮(Indocrinone) ，其(R) 体才映体具有利尿作用，同时增加血中尿酸，导致尿酸结晶析出;而(S) -对映体有促进尿酸排泄的作用，可消除(R) - 对映体的副作用。研究表明时映体达到一定配比才能取得最佳疗效 (3) 对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。 如镇痛药右丙氧芬（Dravon，4-23)，其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。 4）对映体具有相反的作用。 利尿药佳依托唑啉( Etozoline, 4 - 25) 的R- 异构体具有利尿作用，而s- 异构体具有抗利尿作用。 二、手性药物的制备技术 手性药物的制备技术由