第十章 免疫耐受PPT.ppt

第十章免疫耐受;概论; 免疫耐受是指一个动物机体对所有抗原都不产生免疫应答的现象。 在生理学的范畴内则是指对自身正常组织的无应答性。当动物机体在胚胎时期接受抗原的刺激，相应的淋巴细胞则对该类抗原不产生反应。;第一节 免疫耐受的形成及表现;一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受;异卵双生的牛;免疫耐受实验的诱导;嵌合体（chimaeric）小鼠;二、后天接触抗原导致的免疫耐受;抗原因素与免疫耐受;T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月~数年）;抗原类型;抗原免疫途径;Tolerance in T and B cells;High and low dose tolerance;Host age and antigen dose affect tolerance;第二节 免疫耐受机制;外周耐受; T细胞对抗原的应答依赖于其表面有相应的特异性TCR，对某一个抗原的耐受，则是因为该动物缺乏针对该抗原的特异性TCR。 尽管在理论上机体能形成任何种类的TCR，但实际上，只有极少量的TCR被成熟的T细胞所携带（相对其基因重排数量），主要由下列因素导致： ; A. 重排所产生的TCR为无功能的TCR，（如约2/3的重排基因超出了其应有的基因框架），携带无功能TCR的T细胞在生命的早期就凋亡了。 B. 能与自身MHC结合的TCR成为阳性选择。 C. 阴性选择，即可能对自身抗原产生应答的TCR，导致自身耐受（self-tolerance）; 对自身抗原产生免疫应答的T细胞是在胸腺中被清除的，清除这些T细胞的时间和强度取决于TCR与自身抗原的亲和力，即高亲和力TCR的T细胞的清除比低亲和力的T细胞更早和更彻底。 一种编码CD95的基因突变的lpr小鼠，因其不能传送CD95的凋亡信息给T细胞，而使T细胞的分化不被限制，即无阴性选择，导致自身免疫性疾病的发生。; 阴性选择的一个主要问题是对那些不存在于胸腺中的自身抗原如何形成耐受，有证据表明，大多数自身抗原是通过巨噬细胞和B细胞将他们带到胸腺。而在眼睛、睾丸、脑等部位的抗原可能不通过此途径，因此，对这些组织抗原的耐受可能没有完全形成。; 阳性和阴性选择的控制机理：一个解释是尽管能与MHC结合的所有的T细胞都为阳性选择，但与MHC的亲和力过高或过低的克隆??清除了，而适合亲和力的克隆则存活下来，并能提呈抗原。另一个因素是与在胸腺中被提呈的抗原的数量有关，如果一个特异的抗原浓度很高，大量的TCR出现在胸腺细胞，这种高水平的结合导致产生触发该克隆凋亡的信号，使该克隆被清除，反之亦然。; 自身耐受对机体的存活是必需的，机体不能仅仅依靠阴性选择这一唯一的途径来确保使所有的自身反应性T细胞被全部清除。一些自身反应性T细胞的清除可能从胸腺中逃逸，则必须通过其他途径来抑制其功能，这种抑制形式称为克隆缺乏（clonal anergy）， CD28/CD86或CD28/CD80间信号的阻断也可导致clonal anergy。; 与TCR不同，抗体的多样性源自B细胞的两个方面，一是发生在中枢免疫器官中的基因重排，另一是在外周免疫器官生发中心中的随机突变。因此，B细胞有机会发育成为自身反应性B细胞，并能在免疫器官中长期存在，但并不一定产生自身抗体。因B细胞的应答与抗原提呈细胞及T细胞的辅助等因素密切相关，B细胞不产生自身抗体极有可能是缺乏相应的自身反应T细胞。; 当未成熟的B细胞的V区基因在其成熟前发生重排，且在其表面表达出完整的IgM，则该未成熟的B细胞可产生免疫耐受，因该IgM一旦与自身抗原结合，BCR就会产生一个停止发育和诱导凋亡的信号，使该B细胞克隆在1~3天内死亡。导致未成熟B细胞耐受的抗原量是诱导成熟B细胞抗原量的1/100万，;有些克隆无能淋巴细胞长期存活→IL-2→克隆扩增→引起自身免疫;免疫抑制细胞的作用;免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答;Clonal deletion:negative selection in the thymus;Negative selection of B cells inbone marrow;Clonal anergy in B cells;Tolerance due to lack of helper T cells;Receptor editing among B cells;Antiidiotype antibody in tolerance;Breakdown of toleran