破骨细胞中p-SQS下M的信号传导通路及相关骨骼疾病.docVIP

破骨细胞中p62/SQS下M1的信号传导通路及相关骨骼疾病 　　在人体正常的骨骼组织中，成骨细胞和破骨细胞通过调节骨形成与骨吸收共同维持骨骼的动态平衡；而骨质疏松的发生则是骨吸收和骨形成过程中的动态平衡被打破，使得骨组织结构和力学特征发生改变。目前的研究表明，p 62/SQSTM 1 通过调控破骨细胞的信号传导通路，在骨代谢的调节及骨质疏松的形成中发挥重要的作用。 　　1 p62/SQSTM1的概述及其作用机制。 　　1.1 概述 人类的 p 62 基因位于 5 号染色体上，包含 8个外显子，编码含有 440 个氨基酸残基的 p 62 蛋白。Shin J 等[1]在 p 62 蛋白作用机制的研究中，注意到 p 62 参与形成细胞内多泛素化蛋白质聚集体，据此将 p 62 蛋白命名为 sequestosome 1. 　　p 62/SQSTM 1 是一个由 SQSTM 1 编码的多功能泛素结合蛋白，它的一级结构序列中至少包含 9 个带有结构性模体（motif）的结构域，可与其它蛋白质相互作用。这些结构域包括：N 末端的 PB 1 结构域，结合 aPKC、ERK、NBR 1、MAPKK 5（MEK 5）等，也能与 p 62 自身结合；1 个 ZZ 型锌指结构，可与 RIP 相互作用；1 个与肿瘤坏死因子受体相关因子 6（TRAF 6）结合的结构域（TRAF 6-binding domain,TBS）；1 个核定位信号（NLS）和核输出信号（NES）模体；1 段与微管相关蛋白 1 轻链 3（LC 3）相互作用的 LC 3 作用域（LIR）；2 个位于 LIR 两侧的 PEST 序列；1 段与 Keap 1（Kelch-like ECH-associated protein 1）结合的Keap 1 作用区域（KIR）；1 个与 p 38 蛋白结合的结构域和 C 末端的泛素相关结构域（UBA）[2]. 　　1.2 作用机制 p 62 作为一种信号转导途径中的支架和适配子蛋白，是细胞内多种蛋白复合物的主要成分。其多个结构域与其它蛋白质相互作用，介导多种细胞功能，包括细胞信号转导、受体内化、蛋白更新和基因转录调控等[3].Morissette J,Laurin N[4]等的研究认为 p 62 在骨的生理调控中具有重要的作用。而p 62最明确的功能是其作为细胞内信号转导和NF-B选择性活化的支架蛋白[5].P 62 作为一个穿梭因素，不论是在靶向泛素化的蛋白质降解还是在自体吞噬或蛋白酶体途径都扮演着重要的角色[6-7].此外，与众多的蛋白质相互作用，P 62 被认为是RANKL 激活信号传播的交换机，从而在破骨细胞起重要的作用[8]. 　　2 破骨细胞中p62/SQSTM1的信号传导通路。 　　2.1 P 62 介导 NF-κB 的激活，促进破骨细胞的形成及活化 连接 RANKL 与 TRAF 6 介导 NF-κB 激活是 P 62 支架蛋白的功能之一[9].P 62 蛋白支架在 RANK 诱导信号中通过聚集和形成信号复合物，与其结合并激活 TRAF 6 发挥着重要的作用[10].RANKL 与其受体 RANK 的结合导致 TRAF 6 聚集；而后 TRAF 6 通过激活 IB 激酶（IKK）复合体来使 NF-κB活化[11].而 p 62 与 TRAF 6 结合后，P 62-TRAF 6 复合体将与非典型蛋白激酶 C（aPKC）蛋白相互作用，通过 IB 激酶 B 的磷酸化（IKKb）调节 NF-κB 的活化[10,12-13].此外，TRAF 6 也和TGFB 激活的蛋白激酶 （1TAK 1）及接头蛋白 TAB 1、TAB 2形成复合物[14].当 TAK 1 被激活时，它反过来磷酸化 NF-κB诱导激酶（NIK），激活 IKK 复合物，使 NF-κB 通路活化[15-16]. 　　Liu W,Xu D 等[17]的研究显示 3 个 RANK-TRAF 结合基序参与了破骨细胞的形成和活化。此外，Shinohara M,Wada T 等[18-19]的研究也证实上述信号分子促进破骨细胞分化，存活和活动。 　　2.2 P62与CYLD作用，负调节破骨细胞 p 62 作为一个接头蛋白，能与 CYLD 相互作用，促进 CYLD 与 TRAF 6 的结合，增加 CYLD 对 TRAF 6 分子的去泛素化作用[20].CYLD 通过降低 TRAF 6 自身泛素化负调控 NF-κB 的活性[21-22].而Kovalenko A[23] 　　等通过泛素化实验进一步证实 CYLD 通过抑制 NEMO、TRAF 2、TRAF 6 分子的泛素化，从而抑制 NF-κB信号通路的活性。CYLD 负调节 IKK 和 JNK 的活化，并且在RANKL 诱导的破骨细胞形成的