以组胺H3受体为靶标的药物开发PPT课件.pptVIP

* 以组胺H3为靶标的药物开发 胡 锋 组胺受体简介 目前已经发现了四种组胺受体H1、H2、H3和H4，这些受体都是G蛋白偶联受体，主要集中在中枢和周围神经系统当中，在一些非神经细胞中也有表达。20世纪80年代就发现组胺可抑制大鼠的自身大脑皮层的组胺的合成和释放，而用H1和H2的激动剂或者拮抗剂对这种现象没有影响，所以考虑有新型组胺受体的存在。选择性激动剂R- （α）-甲基组胺和拮抗剂噻普酰胺的出现使得从药理上确认可H3受体（H3R）的存在，1999年成功克隆认清了H3R的结构。 H3R主要分布在大脑个区域。 H3R结构 H3R为445个氨基酸组成的G蛋白偶联受体，与其他G蛋白偶联受体的同源性仅为31%，与H4R同源性为60%，大鼠和人的H3R同源性高达93.5%，在跨膜区仅有5个氨基酸的差异。大鼠有 H3（445）、H3（413）、H3（397）和H3（410），即H3A、H3B、 H3C和H3T四种亚型。 在组胺的各型受体中，对H1R和H2R的研究最为深入； H1R拮抗剂如特那非定、阿司咪唑等作为经典的抗过敏药物广泛应用于临床，H2R拈抗剂如雷尼替丁、西米替丁等用于治疗胃酸分泌过多，在某些皮肤病的治疗中也有一定作用。自1999年成功克降H3R分子以来，对H3R在中枢和周围神经系统分布广泛并发挥多种生理功能，研究H3R并开发其选择性配体已成为当前组胺受体研究领域的热点。 H3R的分布和功能 大鼠的H3R主要分布在大脑皮层、纹状体、海马、嗅球和终纹底核，接受下丘脑后部的前庭神经外侧核的上行组胺能神经投射。可调节5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）、乙酰胆碱及多巴胺的释放。另外，在外周神经系统和非神经细胞中也有低表达。H3R在人和动物的合成和释放组胺的神经元周围大量表达。 H3R的作用表现为介导组胺在不同组织中的作用功能，提供神经突出释放组胺的负反馈调节，缓和神经冲动。中枢神经系统的H3R与觉醒（arousal），认知（cognition），食欲，体温调节，心血管，焦虑以及痛感等都关系密切。除此之外，H3R也间接的作用在其他的神经递质系统当中。 H3R的信号传导机制 H3R有以下几种信号传导途径： 1、通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶，从而抑制环磷酸腺苷（cAMP）的产生。 2、H3R不与磷脂酶C偶联，但通过PTX敏感性G蛋白可激活P44/P42丝裂原激活蛋白激酶，启动MAPK途径，在神经元可逆性上发挥重要的作用。 3、激活心脏肾上腺素能神经末梢的抑制性异身受体H3R，可抑制Na+/H+交换，减少心肌缺血时NA的释放，从而保护心脏。 4、通过Ca+/钙调蛋白和cAMP依赖性蛋白激酶途径来调节组胺的合成。 组胺的体内合成和代谢 图一：组胺的体内合成和代谢过程 组胺酸通过组氨酸脱羧酶（HDC）脱羧，在神经元的突出释放，通过组胺的转甲基酶（HNMT）代谢成1-甲基组胺而失活。然后通过单胺氧化酶B（MAO B）和醛的脱氢酶（ALDH）生成1-甲基咪唑乙酸。 P3H信号通路的图示 图四 P3H信号通路 P3H信号通路的图示Biochem. Pharmacol. 2007, 73, 1195–1204. 图五 P3H信号通路的图示 4位取代的咪唑化合物的H3激动剂 化合物3,13和14能提高睡眠时间或具有镇定的作用；与化合物4比较，化合物4能显著减少小鼠大脑组胺的浓度，但却不能提高睡眠时间，而化合物6由于与H3R的作用促使神经肽P的产生而引起瘙痒和过敏性的鼻炎。 咪唑衍生的H3受体的拮抗剂和反向激动剂 拮抗剂化合物16作为治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）的药物进入二期临床试验；化合物21发现对CYP450有抑制作用。 非咪唑衍生的H3R拮抗剂 由于咪唑类的H3R配体的脑渗透性和CYP450的抑制作用如药物互相作用、椎体外系症状、肝毒以及对肾上腺类固醇的合成抑制，所以开发了非咪唑类的H3R的配体，而且非咪唑类的H3R的配体具有更好的对H3R的选择性。 认知功能紊乱疾病：老年痴呆（AD），精神分裂症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）【FUB-UCL-INSERM】 对H3R具有高亲和度Ki =0.18nM 能提高学习和记忆功能 非咪唑类，能提高学习和记忆能力，还发现对 精神分裂有治疗作用2008年6月进入二期临床。 认知功能紊乱疾病：老年痴呆（AD），精神分裂症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）【Abbott 雅培】 Ki=2nM，生物利用度 和选择性不好 PKi=8.6，有肺部的毒性 PKi=9.4，相对低的脑渗透率 Ki=1.35nM（hH3R），生物利用度 好，无CYP450抑制。 43 【