马正良缺氧缺血性脑损伤的分子机制研究进展课件.pptVIP

缺氧缺血性脑损伤的分子机制 研 究 进 展 徐州医学院附属医院麻醉科 马正良 曾因明 缺氧缺血性脑病（Hypoxic-ischemic encephalopathy) ☆是威胁围产期新生儿生命及导致神 经后遗症的严重疾病 ☆本文将近年有关新生儿HIE发病机制的临床和动物实验研究综述如下 一、能量代谢障碍 ☆ 最近研究发现，脑缺血缺氧后能量耗竭 不仅发生在缺血缺氧的早期，而且发生 在12小时后，因此这种能量代谢障碍是 双相的，也许这就是发生延迟性神经元 死亡或凋亡的主要原因。 一、能量代谢障碍 ☆ Aito等在动物实验中发现,在大鼠皮层 神经细胞培养基上，使用中等剂量的氧 化剂过氧化氢一小时后孵化，脑细胞内 ATP在短期内急剧下降致对照组的49%， 在用氧化剂后12小时恢复到91%，但在 24小时后,ATP的水平又降低至61%。 二、兴奋性氨基酸（EAA）及其受体的作用 ☆ 兴奋性氨基酸（Excitory amino acid, EAA)及其受体在HIE发病中起重要作用 ☆ 通过激活NMDA受体，使钙通道开放， 促使钙离子的大量内流；激活非NMDA 受体，使Na+内流增加，加重细胞水肿 二、兴奋性氨基酸（EAA）及其受体的作用 ☆ Groenendaal等使用质子核磁共振波谱技 术监测发生严重窒息的新生儿脑组织中 谷氨酸盐的含量，结果发现患儿在生命 的初期均表现为基底节部位谷氨酸盐含 量明显增高。 二、兴奋性氨基酸（EAA）及其受体的作用 ☆NMDA受体是谷氨酸受体的一种主要亚 型，广泛分布于中枢神经系统，以大脑 皮质、小脑、海马和纹状体最多，脑干 及下丘脑较少。 ☆由于未成熟脑含有更多的NMDA受体， 而且对EAA更敏感，所以更易因NMDA受体毒性作用而造成脑的严重伤害。 二、兴奋性氨基酸（EAA）及其受体的作用 ☆Follett等研究也发现，在出生7天大鼠使用非NMDA受体兴奋剂AMPA时，白质及少突胶质细胞易受损害，但当使用非NMDA受体拮抗剂6-nitro-7-sulfamoy- lbenzo (f) quinoxaline - 2,3-dione,NBQX）白质及少突胶质细胞受损明显减轻，这也从一个侧面证明兴奋性氨基酸及其受体在HIE中的作用。 三、钙离子毒性 ☆ATP不足，使钠、钾泵功能障碍，导致电压敏感性钙通道开放，钙泵失活使细胞内钙离子排出障碍，终使细胞内钙超载，进而又可介导兴奋性神经递质释放，后者兴奋NMDA受体进一步使受体门控钙通道开放。 三、钙离子毒性 ☆Frantseva等通过研究海马椎体神经元细胞内钙动力学变化时发现：在缺血所致的细胞内自由基产生减少、线粒体功能障碍的同时，用线粒体钙指示剂测定线粒体内钙浓度表明，线粒体内钙离子明显积聚。 四、自由基损伤 ☆自由基产生过多造成脑缺血再灌注损伤 的机制已为众所周知，其在HIE中的作用也同样重要。 四、自由基损伤 自由基对新生儿时期脑组织更易造成选择性的损害作用: ☆未成熟的神经系统自由基清除能力不够，如谷胱甘肽过氧化物酶的活性较低，不能维持中枢神经系统中有足够谷胱甘肽储存； ☆与成熟脑相比，未成熟脑中含有较多的自由Fe。因此，当由于保护机制不力而导致细胞内H202增加时，可与自由Fe发生反应，产生较多的OH，造成神经细胞的损害。 四、自由基损伤 ☆Kiyotake：在使用自由基清除剂MCI-186（3-methyl-1-phenyl- 2-pyrazolin-5-one）治疗HIE的新生大鼠时发现，当腹腔注射MCI-186 3mg/kg、6mg/kg、9mg/kg后动物脑损害程度明显低于对照组，而且呈剂量相关性。 五、一氧化氮（Nitric oxide） ☆在脑缺血或缺氧再灌注损伤中，NO的神经毒性作用已经临床和动物实验证实，在缺血缺氧后一定时期，实验动物或患儿血中和脑脊液中NO的含量明显增加。 五、一氧化氮（Nitric oxide） ☆Ergenekon：因窒息所致的17例HIE的新生儿中，在窒息发生后的24~72h内，患儿血和脑脊液中NO的浓度和新生儿HIE的病情严重程度成正比。 五、一氧化氮（Nitric oxide） ☆Zubrow：当预先使用NOS 抑制剂N-nitro- L- arginine (NNLA)，新生猪大脑皮层神经元上Bax蛋白的基因表达明显少于单纯低氧组，与常氧组相似；而且神经元细胞核DNA裂解的程度也明显小于单纯低氧组，表明NO参与了细胞凋亡和对DNA的裂解过