092406134_郝小龙_二型糖尿病的分子遗传学新进展_.ppt

糖尿病（DM）简介 糖尿病是全球性的流行病，97年世界卫生组织报告全球范围内患者高达1.25亿，预计到2025年将增加到2.99亿。我国的患者越3000万居世界首位。 目前糖尿病分为1型 2型 特殊类型和妊娠糖尿病，其中2型糖尿病（T2DM）占患病总人数的95%以上。其病因和分子遗传学机制仍不清楚。 所以研究T2DM的相关基因和并在此基础上研究基因与环境因素的关系，对与其诊断，预防和治疗有十分重要的意义。 T2DM 的遗传方式 目前普遍 认 为，T2DM 的遗 传 方式 为多 基 因遗传多 因子参与学 说, 即可 以 由一个 主基 因与其它基 因加 上环境 因素 共 同作 用所 致， 也可 以 由相当多 的微效 基因共 同参 与形成 叠 加效应 再加 上环境因素所致，遗传规律不服从孟德尔式遗传. T2DM 的相关基因 与T2DM发病有关的基因 与T2DM发病有关的基因㈠ 过氧化物增殖体激活受体γ(PPAR一γ)基因一种具有转录因子活性的核激素受体，一旦被激活可诱导细胞内一系列基因的转录． PPAR一γ有两种不同的形式,分别为 PPAR一γ1和PPAR 一γ2，前者在许多组织 中表达，后者几乎是脂肪组织特异性地表达,在脂肪细胞分化 中起重要作用,因此 PPAR一γ2多态性可能与胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)和T2DM 的发生有关． PPAR一γ2基因的多态性目前已发现三种不同功能的多态性. PPAR一γ2基因突变情况 与T2DM发病有关的基因㈡ 外显子B Prol2Ala多态性是一种很常见的功能减退性突变，现在已经证明Prol2Ala是一种新的胰岛素(IN)敏感性抗DM分子基础 . 可能的机制有 ：密码子12Pr0一 Ala替换 ：(1)使本身的转录活性降低，脂肪细胞分化减弱，游离脂肪酸释放减少，对胰岛素的敏感性也相应增加；(2)使脂肪细胞 的肿瘤坏死因子a(TNFa)和抵抗素(resistin)的表达减少，而对增加胰岛素敏感性M一1(adiponectin)表达增加. 细胞膜糖蛋白PC一1 有人认为细胞膜糖蛋白PC一1可能通过直接与胰岛素受体 a亚单位 (IR—a)的特殊部位作用而抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性(I—TK)，从而阻断IN信号传导.推测 PC一1基因可能是T2DM 的候选基因，并提出使用膜蛋白PC一1单克隆抗体可能是一种治疗IR的新方法 与心血管病并发症有关的基因㈠ 胰岛素样生长因子1(IGF一1) IGF一1是调节骨骼生长 、细胞分化与代谢的肽类物质，与胰岛素具有结构和功能上的同源性. Vacssen等[5 J用 PCR和直接测序法对荷兰人的IGF一1启动子多态性研究发现 ：192一bp等 位基因缺失者的身高明显低于纯合子携带者，且 患T2DM 和心肌缺血(MI)的危险性是后者的1倍 ，杂合子携带者患DM和MI的危险性分别为后者的1.4和1.2倍 ，而在英国人中是无功能性的． 与心血管病并发症有关的基因㈡ 神经肽Y(NPY) NPY是 由许多胰多聚肽构成的家族。是重要 的血管收缩因子和神经调因子，在心脑组织中分布最广泛. Niskanen等用PCR—RFLP的方法对 NPY LeuTPro多态性行研究发现，此多态性与 DM 患者动脉粥样硬（AS)的 发生与发展显著相关 . 可能的机制: ⑴NP的促血管生成作用参与了AS的发展 ；⑵Leu7Pm 多态性 与 交感 迷走 失衡 显 著相 关， 而主神经功能紊乱又是心血管疾病的独立危险因子. 与DN发病有关的基因㈠ 血浆纤溶酶原激活物抑制物1(PAI一1) AI一1是机体纤维蛋白水解和细胞外基质降解的关键调节因子，其活性增加可使机体纤溶活性降低 ，促进血栓形成和细胞外基质积聚 ．迄今为止，已发现8个PAI一1基因多态性位点.最近对启动子区4G／5G多态性对PAl一1活性影响较为肯定.已有研究证明4G／4G基因型DM患者冠 心病的发生率明显增加 ． 与DN发病有关的基因㈡ 趋化因子(chemokine)受体 趋化因子是一类结构相似、分子量约 8～10 kD、具有趋化功能的细胞因子，主要 由肾小球系膜细胞表达和分泌.据分子中半胱氨酸残基的相对 位置分为 四个家族 :(1)C—X—C族 ，主要成分 为IL一8；(2)C—C族，主要成分为单核细胞趋化蛋白1(M 一1)和正常T细胞产生的调节活化蛋白(RA)； (3)C族，成员为lymphotactin；(4)CXXXC族,成员为fractalkine. 在高糖环境中，系膜细胞对各类化学趋化 因子 的表达增加，介导白细胞外渗的作用也相应增强，是构成DlN的重要发病机制 ．MCP一1和 R TES的受体分别CCR2和CCR5，两种受体主要在单核细胞表面表达 ． 最近 Naka