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核受体功能与调控研究 当初选生命科学进展是出于想对我们院的各个实验室的研究内容作一下了解，而且仅凭短短的一个多小时也只能对老师们的研究有一个初步认识，以下是我通过吴乔老师的讲座以及查阅有关文献了解到的核受体的功能与调控机制： 1.核受体及其结构 核受体是由一大类配体激活的转录因子超家族成员组成，可以直接与靶基因上相关的应答元件结合从而调节基因转录，对细胞发育、分化和生理功能起着重要的调节作用。根据核受体的配体类型，其超家族成员分为三类: 类固醇激素受体，如糖皮质激素受体GR)、盐皮质激素受体MR)、雌激素受体ER)、孕激素受体PR)和雄激素受体AR)等；非类固醇激素受体，如甲状腺激素受体TR)、视黄醇X受体RXR)和维生素D3受体VDR)等；孤儿核受体，也就是至目前为止还没有发现配体的一类核受体成员，如DAX1NR0B1)、SHPNR0B2)等。典型的核受体由A/B、C、D、E和F从N末端到C末端等5个区域组成：N末端结构域A/B结构域为转录激活域，是整个蛋白可变性最高的部分，其长度从50个到500个氨基酸不等AF-1，一般情况下AF-1活性非常微弱，但是它可以增强AF-2对基因的调控作用；C结构域为DNA结合域，是最保守的区域；D结构域是铰链区，起连接DBD和LBD两个结构域的作用；核定位信号NLS位于C和D之间；E结构域，即配体结合域，是最大的结构域，其保守性仅次于DBD。配体依赖型的转录激活域AF-2。配体依赖性转录调节因子，与配体结合后可以在细胞核内调节基因表达而发挥作用。①共激活因子具有组蛋白乙酰化酶的活性或能与HAT结合，HAT能使组蛋白乙酰化，导致缠绕核小体的DNA 解旋，DNA模板裸露，使TF容易与DNA结合，从而促进转录。已知核受体的共激活因子： I.p160/SRC(steroid receptor co-activator)家族：SRC1，SRC2/TIF2，SRC3/ACTR/AIB1 II.CBP/p300 除了核受体外，还能参与其他多种转录因子（如、NF-κB 和AP-1等）的转录激活作用，属于共用的共激活因子。 III.P/CAF： CBP/p300连接因子，具有HAT活性。 ②共抑制因子成员有核受体共抑制因子( N-CoR)以及RAR和TR的静息介导子(SMRT)等，能与组蛋白脱乙酰化酶结合，通过后者使组蛋白去乙酰化，从而抑制转录。 5.核受体蛋白质修饰 蛋白质往往经过修饰才能完成其特定功能，核受体蛋白质的修饰多种多样。 ①泛素化 泛素蛋白酶系统是一种特异性高的非溶酶体蛋白溶解系统，它普遍存在于原核生物和真核生物细胞中，是真核细胞内最重要的非溶酶体性的蛋白质溶解系统。其主要功能是降解机体正常强狂下特别是应激状态下产生的异常细胞浆内短寿命蛋白质，包括一些重要的调节蛋白如转录因子、细胞周期调节因子和信号转录因子等。 ②磷酸化 在许多蛋白特别是转录因子中都存在磷酸化和去磷酸化作用。 转录因子的磷酸化与去磷酸化可能影响 I.转录因子从细胞质向细胞核转运或相反； II.转录因子与特异DNA序列的结合； III.调节转录因子的转录激活功能区与其他因子的作用。 核受体磷酸化改变了 I.核受体与基础转录元件或转录起始复合物之间的亲和力； II.核受体转录活化结构域的空间构象； III.核受体与阻遏蛋白的解离可以促进其与DNA结合； IV.核受体表面的负电荷。 例如磷酸化在TNF(对基因进行调控时有如下作用 TNF(与受体结合 ↓ ↓ 激活IKK ↓ 磷酸化I(B 激活转录因子NF-(B ↓ ↓ 促炎细胞因子(TNF(,IL-1(等) ③乙酰化 蛋白质乙酰化可以维持染色质的开放结构，有利于转录因子与靶DNA结合，从而有利于基因的转录；去乙酰化酶HDACs可移去H3、H4赖氨酸上的乙酰基，使带正电的赖氨酸残基暴露，从而增强与DNA的相互作用；带正电荷的赖氨酸残基与DNA之间的相互作用可限制核小体在DNA之间的移动，使启动子接近转录调控元件，组蛋白低乙酰化使染色质失去转录活性。 6.核受体核浆穿梭的机制与调控 以前普遍认为，配体不存在时所有核受体都定位在核内，近年来研究证明，一些核受体特别是GR和PR在配体不存在的情况下能与Hsp70、Hsp90等分子伴侣或热休克蛋白结合而稳定地定位于胞浆。加入配体后一些核受体如ER、AR和GR能够在核浆穿梭，但TR、PR、VDR的核浆穿梭则不依赖于配体。因此，越来越多的研究认为，核受体可能具备在胞浆合成后快速转运入核并且能在核浆之间来回穿梭的特征。 ①入核机制与调控 I.激素配体的调控 激素配体加入后，GR、ER、TR等多种核受体都能够在核内形成一种点状分布，说明配体对核受体在细胞内的分布和重组具有重要的调节作用。以GR为例，配体不存在时，GR没有转录活性，它与一些受体