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已上市药品变更研究基本原则 安徽省食品药品监督管理局 药品注册处 王艳 2008年7月 变更概念 变更是指对已获准上市药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。 变更研究是针对拟进行的变化可能对药品质量产生的负面影响所开展的研究验证工作。 变更及变更研究包括以下项目 1、原料药生产工艺变更 2、制剂制备工艺变更 3、药品注册标准变更 4、药品规格变更 5、药品有效期和贮藏条件变更 6、药品的包装材料和容器变更 变更及变更研究包括以下项目 7、进口药品产地变更 8、进口原料药产地和进口药品所用原料药产 地变更 9、药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更 10、国内生产药品制剂的原料药产地变更 11、增加功能主治、适应症 12、改变用法用量、用药人群等 变更划分为三类 I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响； II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响； III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。 变更研究工作一般遵循以下原则 1、以既往药品注册阶段以及实际生产过程中 的研究和数据积累为基础； 2、药品生产企业是变更研究和研究结果自我 评估的主体； 3、全面、综合评估变更对药品安全性、有效 性和质量可控性的影响； 4、研究用样品，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行对比研究； 研究工作一般应从以下方面考虑： 1、评估变更对药品的影响； 2、评估变更前后产品的等同性或等效性； 3、变更前后产品质量比较研究（如溶出度、 释放度比较实验）； 4、充分考虑关联变更。 变更制剂处方中已有药用要求的辅料 辅料变更一般包括： 1、变更辅料来源、型号或级别； 2、变更辅料用量； 3、变更辅料种类。 变更制剂处方中已有药用要求的辅料 研究工作宜根据以下方面综合进行： 1、变更的具体情况； 2、变更对药品的影响程度； 3、制剂的特性等。 变更制剂处方中已有药用要求的辅料 研究工作中重点关注以下方面： 1、辅料的性质，是否影响药物溶出行为、释 放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和 程度； 2、制剂的特性，是否为缓释/控释等特殊释 放制剂。 Ⅱ类变更：变更辅料来源、型号或级别 具体变更情况：指辅料种类、辅料的功能和特性 没有改变，但辅料的来源（植物源性、动物源性 等）、型号或级别发生改变。 前提条件： 1、变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 2、除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 3、辅料的功能特性一致。 Ⅱ类变更：变更辅料用量 普通制剂辅料用量变更幅度的计算方法是按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算。 当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。 Ⅱ类变更：变更辅料用量--普通固体制剂 崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般淀粉允许变更幅度为±6%（w/w），其他为±2%（w/w）。 包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±2% （w/w），但包衣液组成不能变化。 润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为±0.5%（w/w），其他为±2%（w/w）。 Ⅱ类变更：变更辅料用量--普通固体制剂 助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般滑石粉允许变更幅度为±2%（w/w），其他为±0.2%（w/w）。 片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为±5%(w/w)。 Ⅱ类变更：变更辅料用量--普通固体制剂 制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量，如1%PVP溶液体积10L，可变为0.8%PVP溶液体积12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为±10%（w/w）。 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。 上述处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和一般在10%以内。 Ⅱ类变更：变更辅料用量--半固体制剂 半固体制剂包括凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等非无菌局部用药制剂。 辅料用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±1