肾淀粉样变性疾病发病机制及诊断治疗进展课件.ppt

肾淀粉样变性的发病机制诊断及治疗进展 梅长林 解放军肾脏病研究所 第二军医大学长征医院肾内科 2006 · 11，南京，江苏 内 容 概述、定义及流行病学 肾淀粉样变性的病因及分类 肾淀粉样变性的临床表现 肾淀粉样变性的诊断、治疗及预后 概 述 17世纪，发现肝、脾表面蜡样覆盖物，“西米脾” 1854年，德国科学家Rudolf Virchow用碘磺酸染色，首次提出“淀粉样物质”(amyloid)的概念 1883年, 刚果红被发现，1922年用于淀粉样变诊断 1959年, Cohen用电镜观察淀粉样物质，呈纤维样 概 述 形态学：1969年，Cohen等通过X线衍射分析，发现所有类型的淀粉样变其多肽主链呈现共同的β片层折叠的构象，肽链轴与纤维轴呈直角，并在组织匀浆中发现血清淀粉样物质P（SAP）形成的直径约9nm的五边形五聚体 分子生物学：发现20余种不同淀粉样物质前体蛋白，它们氨基酸序列、结构、功能各异，但形成相同的纤维 淀粉样物质（amyloid） ①刚果红染色后，偏振光下呈苹果绿双折射光 ②电镜下纤维直径约8－10nm, 不分支 细胞外成分满足以上两项中的任意一项称为淀粉样物质，淀粉样物质沉积于全身不同脏器，即称为该脏器的淀粉样变性疾病。 流 行 病 学 流 行 病 学 流 行 病 学 流 行 病 学 流 行 病 学 特 点 淀粉样变性疾病属发病率、患病率较低的一类疾病 近年来，因慢性感染引起的AA逐渐减少，慢性风湿性疾病成为AA的主要原因 欧洲国家AA发病率高于美国 国内流行病学资料较少，北大医院肾内科活检病例中，有淀粉样变性者占0.21% 内 容 概述、定义及流行病学 肾淀粉样变性的分类及病因 肾淀粉样变性的临床表现 肾淀粉样变性的诊断、治疗及预后 分 类 按病因分类：原发性、继发性 较陈旧的分类方法 部分病因明确的病变仍归为原发性病变：如MM 一些遗传性淀粉样变性疾病无法归类 按淀粉样物质沉积部位：全身性（系统性，除脑） 和 局灶性 按形成淀粉样变的前体蛋白分类：AA、AL、Aβ等 随着分子生物学的进展逐渐出现的分类方法 覆盖面广，有助于指导治疗判断预后 原纤维的蛋白类型分类最常用 分 类 分 类 分 类 病 因 一、AA型淀粉样变性疾病 慢性风湿性疾病：青少年慢性关节炎(JCA)、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、Reiter’s综合征、白塞病、成人Still病、克隆病 慢性感染：结核、麻风、骨髓炎、支气管扩张、褥疮 恶性肿瘤：Hodgkin’s淋巴瘤、卡斯尔曼症、肾透明细胞癌、毛细胞白血病 遗传性：家族性地中海热、Muckle-Wells综合征、TRAPS 病 因 一、AA型淀粉样变性疾病 在过去40年中，AA的病因在变迁，慢性风湿性疾病逐渐取代慢性感染称为首要病因，而在许多发展中国家，结核、麻风、骨髓炎等仍是最重要的相关原发病 SLE、多发性肌痛、溃疡性结肠炎中，AA淀粉样变性特别少见，可能与这些疾病中SAA升高较少有关 近年有皮下注射海洛因成瘾者发生AA淀粉样变并囊性纤维化和皮肤脓肿的报道 病 因 二、AL型淀粉样变性疾病 多发性骨髓瘤，约占AL病因的1/3 浆细胞良性（或恶性）增生 原发性AL 发病机制 蛋白折叠紊乱使正常可溶性蛋白成为不溶性的原纤维，体内20多种蛋白可形成异常原纤维，沉积组织中，逐渐破坏器官的结构和功能。 发 病 机 制 一、蛋白水解增加 所有淀粉样物质均由不同蛋白的水解产物组成 免疫球蛋白→轻链、重链→AL、AH蛋白前体→AL、AH 炎症反应→血清淀粉样物质A（SAA） →AA蛋白前体→AA 水解→疏水区暴露→少量纤维形成→大量纤维加速形成 可能还与蛋白特性、PH值、离子浓度、温度等有关 发 病 机 制 二、相关蛋白合成增加或排泄减少 SAA为一急性期反应蛋白，常与CRP同时增高，慢性炎症性疾病患者SAA增多，导致淀粉样变性疾病 慢性肾衰竭患者血中β2微球蛋白排泄减少，导致Aβ2M 但单纯的合成增加似乎并不一定形成淀粉样变，慢性炎症性疾病中许多患者SAA增加，但并不形成淀粉样变 发 病 机 制 SAA 合成部位：肝细胞、巨噬细胞、粥样硬化的血管平滑肌细胞、类风湿性关节炎滑膜 在活动性炎症中，可在24-48h内由10mg/L上升至1000mg/L 在发展为AA的RA患者中，4.5kd和6kd的SAA碎片较非AA的RA患者浓度高 发 病 机 制 三、基因突变 基因突变→氨基酸序列改变→淀粉样变性形成 几乎所有的家族性淀粉样变均由基因突变引起 甲状腺素转运蛋白：野生型→老年人心脏淀粉样变，突变型→中青年人心脏及外周神经淀粉样变 仅仅氨基酸序列的改变并不一定形成淀