肿瘤病因及发病机制.ppt

第三章 肿瘤的病因及发病机制 第一节 各种致癌因素 第二节 肿瘤的遗传易感性因素 第三节 癌基因 第四节 抑癌基因 第五节 信号传导与肿瘤 第六节 存在的问题与发展方向 第一节 各种致癌因素 一、化学致癌 科学家通过实验证实对动物有致癌作用的化学物质达2000余钟。 （一）化学致癌物的分类 根据化学致癌物作用方式分直接致癌物、间接致癌物、促癌物。 根据致癌物与人类肿瘤发生的关系分肯定致癌物、可疑致癌物、潜在致癌物。 （二）化学致癌物的代谢活化 根据间接致癌物代谢活化的程度分前致癌物、近致癌物、终致癌物。 第二节 肿瘤的遗传易感性因素 细胞癌变的发生和发展是一个异常复杂的过程，受细胞内因素和细胞外因素的影响。 一、 高外显度的遗传性综合征与肿瘤易感性 （一）抑癌基因胚细胞突变 肿瘤易感基因是一些抑癌基因，其功能丧失将导致细胞生长失控从而形成肿瘤。 如视网膜细胞瘤和Li-Fraumeni综合征、结肠腺瘤息肉病（FAP）。 二、基因-环境相互作用与肿瘤易感性 大多数肿瘤是散发性的而不是家族型的，大部分人类肿瘤是起源于基因-环境致癌因素的相互作用。 （一）基因-环境互相作用与皮肤癌 紫外线B是皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌的致癌基因，暴露于日光后白人发生皮肤癌明显多于黑人。 （二）基因-环境互相作用与肺癌 在男性肺癌中吸烟的作用比家族性因素作用更强，然在女性中家族性因素似乎是主要危险因素。 第三节 癌基因 20世纪80年代，ras基因被克隆后人们先后发现了100多个癌基因。 一、细胞癌基因的功能分类 （一）细胞生长因子类 （二）生长因子受体类 （三）细胞内生长分化、凋亡和信号传导分子类 （四）核转录因子类 二、基因变异方式与原癌基因活化 原癌基因活化方式点突变、染色体易位或基因扩增等。 （一）点突变与癌基因 导致癌基因活化的主要方式。 （二）DNA扩增与癌基因 多拷贝的DNA以游离形式存在称双微体或再次整合入染色体形成均染区，表示高度的染色体结构破坏与不稳定性。 （三）染色体重排与癌基因 标志染色体形成。 第四节 抑癌基因 符合抑癌基因的3个条件。 一、Rb基因 调节细胞生长分化的主要形式是Rb基因的磷酸化状态；异常主要表现为等位基因缺失和基因突变。 二、p53基因 野生型和突变性； p53基因突变表现为点突变、缺失突变、插入突变、移码突变、基因重排等。 三、INK4基因家族 包括p16、p15、p18、p19基因，特异性抑制CDK的及酶活性，参与某些细胞分化、增殖调控。 p15、p16基因异常表现特点都是基因缺失。p15失活主要是纯合子缺失或高甲基化，p16主要缺失靶基因位点CDK4。 四、CIP-KIP基因家族 CIP-KIP基因家族包括p21、p27、p57等，可抑制多种CDK活性，与INK一起称细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子（CKIs）。 五、PTEN基因 具有磷酸酯酶活性，PTEN蛋白可通过拮抗络氨酸激酶等磷酸化酶活性抑制肿瘤细胞生长。存在于胶质母细胞瘤、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等多种肿瘤中。 六、肿瘤转移抑制基因 肿瘤转移受促转移基因激活和转移抑制基因失活控制，目前较多的转移抑制基因有nm23和KAI1。 nm23蛋白通过与NDPK相似的途径调节细胞信号传导、细胞分化，但作用并不依赖NDPK。 在许多肿瘤转移中有KAI1基因异常，表现为基因突变、等位基因缺失、和表达水平的改变，但KAI1基因抑制肿瘤转移机制还不清楚。 第五节 信号传导与肿瘤 一、基本组成 （一）细胞外因子 1、刺激细胞增殖的因子 （1）生长因子：一大类刺激细胞生长的多肽，具有5大共同特点。 （2）细胞因子：种类多样、功能各异，有白介素、干扰素、细胞刺激因子，主要特点是它们的受体本身都不具有激酶活性。 （3）激素、神经递质等：种类最多的一类细胞外因子，共同特点是通过G蛋白连接受体传递信号，代表有生长激素、乙酰胆碱、肾上腺素等。 第六节 存在的问题与发展方向 肿瘤的发病涉及多种因素、多个步骤的病理过程，人类对肿瘤的认识从起初的流行病学调查到化学因素等致癌，动物实验研究到目前的基因改变机制研究进入分子水平。 * * （三）遗传因素影响对致癌物的敏感性 遗传因素的差异造成的致癌物代谢活化的差异将影响宿主对致癌物的敏感性；同时致癌物的多样性及代谢体系的差异最终又决定了机体对某一类的致癌物高度易感，而对另一类致癌物表现出相对的抵抗性。 （四）化学致癌物的累积和协同效应 实验证明，两种或以上致癌物导致癌症发生率明显高于单独一种致癌物作用的发癌率。 （五）常见的化学致癌物 1、多环芳香烃类 2、芳香胺与偶氮染料 3、亚硝胺类 二