第二章 化学结构和药理活性-浙江大学药物化学课件.pptVIP

第二章 化学结构与药理活性 药物从给药到产生药效的三个阶段： 药剂相 药物动力相 药效相 药物作用过程的三个阶段 一、药物动力相 药物分子的化学结构→理化性质→ 药物动力学行为→吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、肝肠循环、代谢 范畴：药物从用药部位经随机运行达到最终作用部位的全过程。 影响药物到达作用部位的因素 药物分子因素（药物的化学结构及由结构所决定的理化性质）：溶解度、分配系数、电离度、电子等排、官能团间距和立体化学 药物在运行中的生物学因素 药物的吸收 药物的分布 药物的蛋白结合 药物的消除 药物的分配系数对药物吸收的影响 分配系数P：药物的亲脂性和亲水性的相对大小 PO/PW 正辛醇/水 疏水常数 π π 0 疏水性 π 0 亲水性 药物的解离度对药物吸收的影响 pH分配假说（Handerson公式） 由Handerson公式得出的经验规律 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3 ~ 7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故在胃中吸收； 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5 ~ 10）在肠道吸收。如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收； 药物的水溶性 氢键 有机盐的解离 大致推断水溶性 药物的分布 定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。 特点： 药物在CNS的分布取决于脂溶性和解离常数； 药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数； 药物的蛋白结合 结合方式：可逆和不可逆两种 大多数药物为可逆结合 结合时的作用力：氢键、范德华力、疏水结合力等 药物的消除 肾排泄：水溶性药物和已被生物转化的药物。包括肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌3个过程。 eg.巴比妥类药物在肾脏的重吸收 丙磺舒抑制青霉素的排泄 胆汁排泄：一些有机阴离子和阳离子，且不被重吸收。 生物转化：其结果可使药物极性和水溶性变大而利于排泄。 二、药效相 结构特异性药物和结构非特异性药物 作用方式： 药物－受体的相互作用 受体：包括激素和神经递质的受体、酶、其它的蛋白质和核酸等生物大分子。 化学结构与药理活性 药物－受体的相互作用1.亲和力 k1 复合物缔合速度常数 k2 复合物解离速度常数 k3 内在活性常数 K 药物－受体的亲和力。 2.内在活性 激动剂：较大的内在活性 拮抗剂：没有内在活性 部分激动剂：较小的内在活性 化学结构与药理活性1.药效团 定义： 某种特征化的三维结构要素的组合，具有高度结构特异性。 受体选择的是与受体相互作用所相关的配体的理化性质，即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质，官能团在三维空间的位置和方向。 2.影响药物与受体作用的因素 立体因素 光学异构 几何异构 构象异构 生物电子等排 光学异构对药理活性的影响 具有同等的活性强度 活性强弱不同 活性截然相反（极少） 呈现不同类型的活性 一个有活性，另一个异构体没有活性 一个有活性，另一个有副作用甚至毒性 几何异构对药理活性的影响 构象异构对药理活性的影响 生物电子等排 生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。 分类： 经典的生物电子等排体 非经典的生物电子等排体 经典的电子等排 1.经典的生物电子等排体 a.一价电子等排体 b.二价电子等排体 特点： 疏水性差别大，键角相似，空间排布类似 c.三价电子等排体 2.非经典的生物电子等排体 结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参数类似，能产生相似或相反的生理活性。 电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团相为电子等排体。 例： 一价电子等排体：H- X- -CH3 二价电子等排体：-S- -O- -CH2- 三价电子等排体：-N= -CH= -P= -O-,-S-, -NH- -CH2- -CH=CH- =C= =N+= -CH=,-N= -P=,-As= -Sb= -O-,-S-,-NH- -CH2-, -Se- -Te- -F,-Cl,-Br,-I, -OH,-NH2, -SH,-CH3 环内 相当体 四价 等排体 三价 等排体 二价 等排体 一价 等排体 * * 优化所需的生物效应 优化生物利用度 优化处方和给药途径 研究目的 药物－受体在靶组织的相互作用 吸收、分布、代谢和排泄 药物的释放 发生的过程（药物的变化） 药效相 药物动力相 药剂相 过程分类 异丙嗪 扑尔敏 右丙氧芬（临床右旋－镇痛） 左丙氧芬（