应用基因芯片技术筛选非小细胞肺癌个体化治疗方案课件.ppt

应用基因芯片技术筛选非小细胞肺癌个体化治疗方案 中国人民解放军第211医院 马朝晖 背景 针对肺癌应当采取综合治疗的原则，即：根据患者的机体状况，肿瘤的细胞学、病理学类型，侵及范围（临床分期）和发展趋向，采取多学科综合治疗（MDT）模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，以期达到根治或最大程度控制肿瘤，提高治愈率，改善患者的生活质量，延长患者生存期的目的。 背景 肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗（EGFR-TKI治疗）。肺癌患者（包括术后）如何选择敏感的药物治疗方案是个繁琐的工作。 必须强调治疗方案的规范化和个体化。 非小细胞肺癌常规选择含铂的两药方案。如何选择敏感药物？选择敏感药物的标准是什么？ 背景 在肺癌的临床研究中，一个令人困惑的问题就是同一分期、同一病理类型的恶性肿瘤患者，采用相同的治疗方案，其疗效如生存期确可能存在明显差异。随着人类基因组计划的完成，我们逐渐意识到同一类型肿瘤的细胞分子生物学差异可能是导致疾病个体化差异的原因所在，而从理论上讲利用这种差异进行疾病的个体化治疗也是完全可行的。 背景 美国NCCN：几种生物标记物可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物。在这些生物标记物中，以下标记物的证据最为有力：表皮生长因子受体（EGFR）、核算剪切复合酶（ERCC1）、K-ras癌基因、核糖核苷酸的调节亚基（RRM1）、棘皮动物微观相关蛋白样4（EML4）、间变淋巴瘤激酶（ALK）。 背景 2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心胸腔肿瘤科主任Mark Kris博士报告了肺癌突变联盟（LCMC）项目的研究内容。采用一种可以检测出10种已知驱动突变（driver mutation）的多重检测方法对肺癌组织进行评估。10种已知的驱动基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。其中大多都有相应的靶向治疗药物正在研发中。 背景 背景 中国人种与高加索人种肺癌驱动基因存在差异。初步研究显示，中国人与西方人种的肺癌驱动基因突变尚存在较大的差异。如EGFR突变方面，亚裔（包括中国）人群与白种人群的EGFR突变率存在较大差异（30% vs. 17%）,?而K-RAS突变在白种人群的发生率远高于中国人群。 了解不同人群肺癌驱动基因的差异，对制定肺癌驱动基因检测指导下的个体化治疗方案具有重要的意义。 背景 国际上有关肺癌个体化治疗综合模式的系统研究，目前仅在少数几个国家进行，最为突出的是西班牙Rosell教授有关肺癌化疗的药物基因组学研究和相关的欧洲多中心临床研究，由此也奠定了西班牙在国际肺癌研究中的领先地位。 基因芯片 通俗原理：就是通过微加工技术 ，将数以万计、乃至百万计的特定序列的DNA片段，有规律地排列固定于2cm2 的硅片、玻片等支持物上，构成的一个二维DNA探针阵列，与计算机的电子芯片十分相似，所以被称为基因芯片。 基因芯片 详细原理：基因芯片又称为DNA微阵列(DNAmicroarray)，基因芯片的测序原理是杂交测序方法，即通过与一组已知序列的核酸探针杂交进行核酸序列测定的方法，在一块基片表面固定了序列已知核苷酸探针。当溶液中带有荧光标记的核酸序列TATGCAATCTAG，与基因芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过确定荧光强度最强的探针位置，获得一组序列完全互补的探针序列。据此可重组出靶核酸的序列。 肺癌相关检测 肺部肿瘤的早期筛查 包括：①肺部肿瘤分子诊断，②tk1检测，③小细胞肺癌：ProGRP、NSE，非小细胞肺癌CYFRA 21-1 ④爱身谱B类个体遗传检测。 肺癌相关检测 肺部肿瘤术后病程监控 必须有首次的手术病理组织，做第一次检测。术后3-6个月后，每隔3个月，采血做一次检测，做3-6次，重新检测血浆是否出现组织或术前血浆中特有的突变，如果重新检查出来组织或术前血中特有突变，预示复发；如没有突变，预示预后良好。 肺癌相关检测 化疗药物： 药物名称 可检测项目 检测内容 顺铂/卡铂 ERCC1，XRCC1，BRCAL 表达量及多态性 异环磷酰胺 CYP2C19*2/CYP2C9*3 多态性 丝裂霉素 NQO1*2，NQO1*3 多态性 依托泊苷 UGT1A1 多态性 长春瑞滨/ 长春碱/紫杉醇TUBB3，STMN1 表达量 伊立替康 UGT1A1*28/UGT1A1*6 多态性 吉西他滨 RRM1 表达量 培美曲塞 TYMS 表达量 肺癌相关检测 靶向药物： 药物名称 检测项目 检测内容 吉非替