（合并进度论文）Picrotoxanes 家族分子的环骨架模型研究.docVIP

Picrotoxanes 家族分子的四环骨架模型研究 王素静 （11级本科生） E-mail: 2360056865@摘要:Picrotoxanes家族不仅具有氧杂三并环骨架，还具有非常高的官能团氧化度和高达12个的手性中心。Picrotoxanes家族的许多分子都是非常剧烈的神经毒素，对GABA（γ-氨基丁酸，一种重要的抑制性神经递质）具有非常特殊的抑制作用，已经成为神经生理学研究必不可少的工具。本论文根据Picrotoxanes家族的氧杂-6,5,5-三并环结构的特点，成功地开发了一类新型的氧化自由基串联环化反应，可以构建该家族的核心骨架。通过Diels-Alder反应及Micheal/Alkylation串联反应得到关环前体。不断调整关环前体结构与串联环化反应条件，实现该家族的核心ABC三环骨架的快速、大量制备。从ABC三环骨架出发，通过酯基手性翻转和强碱条件下内酯D环的构建，最终实现该家族四环骨架的合成，为进一步实现Picrotoxanes家族多样性导向的全合成打下了基础。 1. 前言 1821年，被誉为“有机合成之父”的德国科学家F. W?hler[1] ，利用无机物氰酸胺，第一次人工合成了动物的代谢产物尿素。这是人类首次不借助自然界的力量人为地实现了由“非生命物质”到“生命物质”的转换。它标志着近代有机合成化学的开始。 1.1 Picrotoxanes家族 Picrotoxanes家族是一个历史悠久、结构复杂、数目庞大、生物活性惊人的天然产物家族。Picrotoxanes家族分子地理分布上的广泛性以及具有的剧烈毒性的特点，引起了许多生物学家、化学家的注意，成为了一个明星家族。有超过105个该家族的分子被分离、鉴定出来。这些分子都具有非常复杂的三环或者四环骨架以及高度的官能团氧化度，最多具有高达12个的手性中心。大多数的Picrotoxanes家族分子都具有非常相似的生理学作用：神经毒素。这些神经毒素可以非常高效地抑制中枢神经系统中多配体控制的氯离子通道的神经递质，例如Picrotoxinin对GABA（γ-氨基丁酸，一种重要的抑制性神经递质）具有非常特殊的抑制作用，是神经生物学中一种非常重要的研究工具。 1.2 氧化自由基反应 1974年，E. I. Heiba和R. M. Dessau课题组发现，β-酮酯化合物1.1及类似的二羰基化合物首先会异构成共轭的烯醇式中间体并与锰盐络合，之后发生单电子转移并与烯烃发生加成反应。Mn(OAc)3再次氧化生成的自由基中间体1.3，成为碳正离子并发生环化反应得到产物1.4（如Figure 1所示）。研究发现，在不少的合成中，β-酮酯化合物，丙二酸酯、丙二酸[8]、1,3-二酮等化合物都可以应用，而β-酮酰胺、β-酮亚砜、β-酮砜以及β-酮硝基等化合物的应用就比较少。 Figure 1. Mn(OAc)3促进的氧化自由基反应机理. 通过在氧化自由基反应终止时引入官能团，可以更好的对产物进行修饰。除了可被Mn(OAc)3进一步氧化自由基中间体外，J. K. Kochi课题组还发现铜盐（II）也可很好地氧化烷基自由基而生成烷基铜中间体（III）（如Figure 2 I所示）。对二级自由基的氧化速率二价铜要比三价锰快350倍。M. G. Vinogradov和G. I. Nikishin课题组研究发现，在产物中加入过量的LiCl，可以引入氯原子（如Figure 2 II所示）。自由基中间体与CO发生加成反应后，I. Ryu和H. Alper课题组[9]发现，氧化、淬灭可引入羧酸基团（如Figure 2III所示）。B. B. Snider课题组也发现，氰基与自由基中间体可以发生反应生成亚胺中间体，水解后形成羰基（如Figure 2 IV所示）。 Figure 2. 氧化自由基反应的官能团引入. 1.2 Picrotoxanes家族综述 Figure 4）则具有相对简单些的氧杂-6,5-并环骨架的天然根据该家族分子核心骨架的结构特点，作者可以将其分为两大类：第一类成员（Figure 3）都拥有一系列具有共同的碗形氧杂-6,5,5-三并环骨架的天然产物，例如拥有γ-内酯环的Picrotoxinin，具有五元环半缩酮环的Sapidolide A[10]；第二类成员（产物。 Figure 3. Picrotoxanes家族的类核心骨架 Figure 4. Picrotoxanes家族的类核心骨架 2 . 合成路线 从商业可得Danishefsky双稀前体化合物2.1出发，利用得到的Danishefsky双稀体2.2与丙烯酸甲酯2.6发生Diels-Alder反应得到化合物2.3。DA产物在低温下被LAH还原成一级醇化合物2.4。将反应淬灭后，用乙醚萃取反应液并浓缩。粗产品直接溶于乙腈溶