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创伤性脑水肿发生机制及研究进展 　　[关键词] 创伤性脑水肿；血脑屏障；P物质 　　中图分类号：R743 　　文献标识码：A 文章编号：1009-816X 　　（2013）06-0472-03 　　doi：10.3969/j.issn.1009-816X.2013.06.18 　　关于创伤性脑损伤（traumatic brain injury TBI）后组织损伤机制的研究中提示脑水肿形成 　　是病患者致死和致残的主要原因之一?脑水肿可引起细胞肿胀?改变细胞代谢内环境等使颅 　　内 　　压明显升高，与此同时组织血流灌注减少，甚至形成脑疝压迫脑干呼吸?循环中枢而危及生 　　命 　　?由于脑水肿的发生机制尚末完全明确，对脑水肿的干预措施在过去半个世纪并未有重大突 　　破? 　　1 创伤性脑水肿的分类 　　创伤性脑水肿主要分两种类型：细胞毒性水肿和血管源性水肿?前者为细胞内含水量增加， 　　与钠钾泵失活?细胞内钠离子及钙离子浓度增加及细胞内水的异常集聚，后者为血管内成份 　　渗入脑实质引起水分由血管内转移至细胞间隙?早期研究即认为血脑屏障开放产生血管源性 　　水肿是脑损伤后脑水肿的主要机制，随着实验模型越来越具有实际的临床特点，包括能模拟 　　脑损伤后的低血压?低灌注等并发症，人们逐渐认识到TBI是种复合性损伤，并利用磁共振 　　和血脑屏障渗透性检测技术观察到在TBI最初4～6小时以血管源性水肿为主，之后由细胞毒 　　性水肿占主导并缓慢进展持续至2周，而血管源性水肿在最初数小时后缓慢减弱并可持续至1 　　周左右[1]?大量证据表明脑组织含水量在TBI后2～3天达到高峰，而血管源性水肿 　　6小时后已逐渐减弱，因此推测血脑屏障起初短暂开放与纯血管源性水肿相关，血管源性水 　　肿是一系列细胞毒性水肿进展的必要条件[2]?细胞毒性水肿缓慢发生，离子和水 　　内流入细胞内可间接地导致血管成份外渗，而血脑屏障对离子和小分子物质保持通透性促使 　　了这一过程，但普通的检测技术只能检测到较大血浆蛋白的渗透过程?因此，血管源性水肿 　　是脑水肿的始动因素，在脑组织含水量和颅内压变化起着关键作用，也是针对脑水肿采取干 　　预措施的主要目标? 　　2 创伤性脑水肿和相关介质 　　创伤性脑水肿的形成与一系列介质相关?传统的分子学机制认为：钙超载是脑神经元水肿死 　　亡的最后共同途径；细胞膜Na+-K+-ATP酶活性减退；兴奋性氨基酸的神经毒作用；活性 　　氧或 　　氧自由基损害；细胞内乳酸酸中毒致细胞内水肿?新近提出的观点中包括水通道蛋白是影响 　　水肿进展的关键因素，以及改变血脑屏障通透性的血管源性水肿在水肿进展中起重要作用? 　　2.1 水通道蛋白（aquaporins AQPs）： 　　AQPs在脑水肿进展中起关键作用并成为研究防治脑水肿的热点?它是一组与水通透有关的细 　　胞膜转运蛋白，其基本生理功能是特异性水通道，介导水分子的自由跨膜转运?AQ Ps是脑 　　脊液重吸收?渗透压调节?脑水肿形成等生理?病理过程的分子生物学基础?其中AQP1?A 　　QP4?AQP9大量存在于脑组织中?AQP4主要表达于蛛网膜下腔?血管周围的间质细胞?室管 　　膜细胞及渗透压感受区器官?AQP1分布在脉络丛上皮和感觉神经节? 　　大量动物试验及临床资料证实脑损伤后AQP4水平可显著升高[3～5]?关于脑损伤后 　　AQP1和AQP9表达增多也有报道?AQPs抑制剂则可明显减少TBI后神经细胞损伤?脑水肿程 　　度及神经行为学异常[5，6]?研究发现AQP4表达水平的改变与水肿类型相关，比如 　　在大鼠脑缺血模型中，抑制AQP4的表达可减少脑水肿和梗死体积及改善神经功能[7，8 　　]，其缺血模型主要为细胞毒性水肿?然而动物实验还发现损伤后早期血管源性水肿发生 　　时AQP4在损伤区胶质细胞膜表达增多而在血管周围表达下调?减轻脑水肿和改善神经功能与 　　AQP4通道如何修复至正常状态相关，采取治疗措施后AQP4通道能重新出现在血管周围胶质界 　　膜，其速度提示存在转录后修复，可能与亚单位整合有关?有实验观察到AQP4基因敲除大鼠 　　在冷冻损伤后颅内压较对照组明显增高?血管源性水肿加剧，表明AQP4对血管源性水肿中水 　　的清除起关键作用?同样在另一大鼠皮层挫伤实验中，伴随脑水肿加剧AQP4表达下调[ 　　9]，其脑组织含水量增加与血管源性水肿而非细胞毒性水肿相关?AQP4表达水平随着细 　　胞毒性水肿发展而上调，同时血管源性水肿区域血管周边AQP4表达水平出现下调?在血管源 　　性水肿占主导的脑损伤情况下抑制AQP4表达并不一定带来益处?实际上AQP4活化剂可缓