原料药制备工艺研究及常见问题分析.ppt

1 药品审评中心 原料药制备工艺研究和常见问题分析 主 讲 人： 讲习班成员： 药品审评中心 前言 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 常见问题分析 结语 前 言 一、原料药制备工艺在药物研发中的地位、目的、意义 原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。 主要目的： 1、为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药。 2、为质量研究提供详细的信息。 3、提供符合工业化生产的制备工艺。 前 言 二、目前国内原料制备存在的主要问题： 1、批准的工艺不生产。 2、生产的工艺不是原审评的工艺。 主要原因：（1）小试工艺的研究工作不完整，重现性不好。 (2)缺少中试工艺研究或中试工艺的研究不仔细，没有充分认识到中试是链接小试和生产工艺的重要环节。 前 言 三、讲习的目的 1、在原料药制备工艺的研究中，要按照原料药的研发规律，重视原料药制备全过程的控制从而达到顺利的进行工业化生产。 2、提供一个原料药研发的科学思路，引导原料药的制备研究朝着更科学合理的方向发展，并有利于创新药物的研发，使我国原料药的研发上一个新台阶。 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 原料药制备工艺研究的主要内容： 1、确定目标化合物 2、设计合成路线 3、制备目标化合物 4、结构确证 5、工艺优化 6、中试放大研究、工业化生产 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 核心内容主要有： 1、工艺路线的选择 2、起始原料、试剂、有机溶剂的要求 3、中间体质量控制的研究 4、工艺的优化与放大 5、工艺数据的积累和分析 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 6、杂质分析 7、产品的精制 8、工艺的综合分析 9、“三废”处理方案 一、工艺路线的选择 通过对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线;对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识;对所采用的工艺有一个初步的评价，通过以上的研究可以为药物的评价提供可靠依据。 工艺路线的选择 1、新的化学实体 2、结构已知的药物 3、技术评价要素 －－－工艺路线的选择依据。 （1）、理论依据 （2）、文献依据 （3）、试验依据 关注现行的工艺路线与文献的路线的比较。 二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求 在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。 ◆ 不同规格的起始原料、反应试剂直接影响工艺过程。 ◆ 不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂质不同。 如 （1）根据反应的要求：F-C反应 （2）根据反应步骤的要求：依达拉奉的合成 1、研究的目的： ◆ 原料药制备研究工作的基础 ◆ 为质量研究提供有关的杂质信息。 2、起始原料选择的一般原则 ◆ 一般情况下起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。 ◆ 对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。 ◆ 问题： 通过获取直接中间体或化工原料初品经一、二步反应制备目标化合物 。由于不知道所选择的起始原料的生产工艺，对于由起始原料引入的杂质就不清楚，这样会对终产品质量的控制带来一定的困难。 ◆ FDA的要求： ① 是原料药的重要结构组件； ② 有商业来源； ③ 其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述； ④ 其获取方法是众所周知的（主要指从