孤独症和其治疗.ppt

2、细胞内信号转导相关基因 一些经典的细胞内信号转导通路的异常也与孤独症相关。这些信号基因编码的蛋白质参与包括新陈代谢、成长、发育、生存等重要生理过程的信号传导。最新的研究表明抑癌基因 PTEN，TSC1／2，NFI可抑制PI3K／Akt／mTOR通路。这是一个经典的信号传导通路。参与细胞增殖、凋亡、分化、迁移等的调节，该通路与突触的异常增长速度有关。这些抑癌基因已证实与结节性硬化症、神经纤维瘤病等发育障碍有关．对于那些患单基因遗传病伴有孤独症表型的病人，其孤独症样症状与此类基因密切相关。 （1）PTEN基因：为肿瘤抑制基因，主要防止失控的细胞生长和分裂，在一些孤独症及头围异常增大的患者中证实存在PTEN基因的突变。部分孤独症儿童头围在妊娠晚期及大脑发育头几年的异常增大，被认为与大脑白质的异常增生有关．很可能与突触发育过程中，突触修剪异常有关。 （2）TSC1/TSC2基因：同属于抑癌基因，位于9号染色体，突变后可导致结节性硬化症(TSC)，临床表现为全身多器官良性肿瘤及脑部特征性病变，可有认知发育迟缓、癫痫等，其中15％一60％有孤独症样症状。 （3）NFI基因：NFl编码的Neurofibromin是一种肿瘤抑制蛋白。具有Ras-GTP酶活性，从而抑制MAPK激酶(丝裂原活化蛋白激酶)和PI-3激酶(磷脂酰肌醇3激酶)途径，突变可导致多发性神经纤维瘤，部分患者可有孤独症表现。 3、神经细胞离子转运相关基因 神经细胞间离子转运的异常也参与到孤独症的病因中。目前的研究已表明，几个电压门控和配体门控离子通道相关的基因突变，可导致调节神经元兴奋性的Ca2+信号异常。此外，钙离子还调节突触形成和树突的发展密切相关的信号蛋白，这些基因都和孤独症密切相关。 （1）STK39基因：STK39基因编码丝氨酸／苏氨酸激酶在大脑中充分表达，与细胞分化、转化和扩散有关，并调节离子转运体。STK39基因的单核苷酸多态性rsl807984(P=0．007)有传递过剩现象，以及两个单核苷酸多态性片段(rsl517342，P=0．012和rs971257，P=0．030)和单体型(P=0．003)与孤独症显著相关。 （2）CACNAIG基因：17q21在男性病人家族(male probands，MO)中被发现与孤独症显著相关Ⅲ。CACNAIG基因位于17号染色体上。CACNAIG可调控神经细胞的兴奋性，与其他和孤独症相关联的基因一起负责调控细胞内外的钙离子。而钙离子可激活脑部神经细胞．细胞内外电解质离子的不平衡会导致神经突触连接时过度活跃，从而导致与发育障碍相关问题。 4、神经递质相关基因 与神经递质相关的基因，既包括与神经递质合成有关的基因，也包括与递质受体有关的基因。目前已知孤独症的发病主要与谷氨酸、γ-氨基丁酸、催产素、5-羟色胺等神经递质相关。 （1）谷氨酸相关基因SLC25A12基因：SLC25A12基因为Ca2+依赖性线粒体天冬氨酸／谷氨酸载体(AGC1)基因，位于2q24区域。所编码的AGC1是线粒体特有的蛋白质，它的异常会影响线粒体的功能及ATP的合成，从而间接地影响神经元的功能；在孤独症患者中也发现有线粒体功能异常及部分呼吸链的阻断。其单核苷酸多态性片段与孤独症显著相关。 （2）γ-氨基丁酸相关基因GABAA和UBE3A基因：染色体15q11-13包含了一组与哺乳动物神经正常发育密切相关的印迹基因，主要包括GABAA和UBE3A。γ-氨基丁酸受体基因组(GABAA)它主要负责编码GABRB3、GABRA5、GABRG3受体亚单位。γ-氨基丁酸为兴奋性神经通路的抑制性神经递质，并且在神经发育的早期就有表达。UBE3A它是位于15q11-13的另一个基因，来源母系，主要在人类的大脑中表达。来自母系的15q11-13基因的重复或过度表达，会造成15q11-13相关孤独症。 （3）催产素受体基因OXTR与催产素释放相关CD38基因：催产素不仅促进子宫平滑肌收缩及产后乳母产乳；还广泛作用与大脑边缘系统，对依恋的形成、社交、认知功能都有影响。许多研究均显示，催产素神经通路异常可以解释孤独症的许多方面如重复行为、认知障碍、神经发育的改变等。其受体基因OXTR位于3p25.3。研究表明OXTR单核苷酸多态性片段rs2254298与儿童孤独症的发病有关。而CD38作为一种细胞膜糖蛋白，在催产素的释放过程中发挥重要作用，CD38基因位于4p15，其多个单核苷酸多态性与孤独症相关。 5、突触形成和突触功能基因及相关的细胞黏附分子基因 突触是连接神经元之间的桥梁，各神经元之间通过突触连结成网，进行信息的交换和储存。在大脑发育的早期，突触迅速形成和成熟。无用的突触被剪修掉。而且突触的可塑性被