第1讲肿瘤细胞的生物学特征lue修改完毕课件.ppt

细胞生物学与遗传学教研室 陈贤均制 Hontington舞蹈病一家系的系谱 患者右上方的数字表示发病年龄，表现出连代遗传、男女发病率相当、延迟显性、经父遗传有遗传早现现象的印记效应等特征。 罕见的双胞胎（英国） 迪恩.杜朗特(男, 黑人, 1976-)与艾莉森(女, 白人, 1982-)夫妇的两对双胞胎。第一对，2001年生：海利(男, 黑人)和劳伦(女, 白人)；第二对，2008年生：莉娅(女, 白人)和米娅(女, 黑人) 2.组蛋白修饰 组蛋白修饰包括： 甲基化与去甲基化 乙酰化与去乙酰化 磷酸化与去磷酸化 泛素化与去泛素化等 修饰部位大多位于组蛋白N端。 组蛋白修饰的可变性：修饰组蛋白数量不同、修饰位点和氨基酸残基不同、修饰类型不同、各修饰之间的关系不同（协同作用或拮抗作用）、时间和空间不同，这些多样性的修饰可构成数目庞大的组合，每一种组合代表着一种调控特定基因表达的指令信息。组蛋白修饰对基因表达调控具有类似遗传密码的作用，故被称作“组蛋白密码” (histone code)。 去看看DNA与组蛋白的关系 修饰的效应和意义 影响组蛋白与DNA的亲和性，改变染色质的结构与功能状态； 影响转录因子与DNA序列的结合，调控基因表达。 不同组蛋白残基的不同修饰之间既相互协同又互相拮抗，形成了一个复杂的调节网络，极大地丰富了组蛋白密码的内涵。 组蛋白密码扩展了DNA序列包含的遗传信息，构成了重要的表观遗传学标志． （1）组蛋白甲基化 组蛋白甲基化是指发生在H3和H4的N端Arg或者Lys残基上的甲基化，由组蛋白甲基转移酶催化 组蛋白甲基化大多表现为降低基因表达活性，甚至导致基因长期沉默 H3-Lys4、H3-Lys36位点甲基化，激活基因转录 H3-Lys9、H3-Lys27、H3-Lys79、H4-Lys20位点甲基化，抑制基因转录。 某些肿瘤，特别是白血病和结肠癌，初步被认为与错误的甲基化有关。因此组蛋白的脱甲基能够为科学家提供一个诱人的药物治疗标靶。 2.组蛋白乙酰化 组蛋白乙酰化和去乙酰化分别由乙酰转移酶和去乙酰化转移酶催化 乙酰化激活基因转录，去乙酰化则抑制基因转录。 转录活跃的染色质富含乙酰化组蛋白，组蛋白N端乙酰化时失去正电荷从而与DNA结合力减弱，并使染色质结构变得比较开放而有利于转录。 Fig.3 Sir2-mediated gene silencing at the telomeres[13]图3 在端粒中Sir2 介导的基因沉默[13] 去乙酰化酶Sir4, Sir3和Sir2使临近的H4K16去乙酰化,导致异染色质的形成, 而介导基因沉默.而乙酰化酶Sas2则激活H4K16的乙酰化使形成的异染色质赚转变为常染色质,促进基因的转录. 3.磷酸化 组蛋白磷酸化直接作用于： 在有丝分裂 细胞凋亡 DNA损伤修复 DNA复制和重组 例如： H3N端的磷酸化促进染色质在有丝分裂期间的凝集； H1的磷酸化影响DNA二级结构的改变和染色体凝集状态的改变。 4.泛素化 蛋白质泛素化是蛋白质降解的重要环节，是蛋白质的Lys残基与泛素分子的羧基端相互结合的过程。 泛素化调节途径共有三类酶催化： 泛素激活酶(E1) 泛素接合酶(E2) 泛素-蛋白质连接酶(E3) 组蛋白泛素化是可逆转的调控。组蛋白泛素化的动态平衡过程决定于两个因素：①细胞内可以利用的游离泛素，②组蛋白泛素化或去泛素化酶的活性。 4.染色质重塑 （1）定义：以核小体为基本结构的无转录活性的染色质构型转变为有转录活性的染色质构型称染色质重塑（remodeling）。 （2）作用：为DNA甲基化、组蛋白乙酰化去乙酰化提供必要条件，这些反应需染色质处于活性状态。 5.非编码RNA转录调控 （1）何为非编码RNA 除了mRNA外，其余所有的RNA统称为非编码RNA（noncoding RNA, ncRNA）；ncRNA包含来源于启动子、增强子、内含子等的转录本。 真核生物中，生物体越复杂，基因组中非编码DNA序列所占比例越大，酵母大约为30%，果蝇约占75%，人类约占98%。 （2）ncRNA的功能 以多种机制在多个水平上调控基因表达 通过与mRNA的反义作用抑制基因的表达； 与蛋白质结合及相互作用而影响后者的结构及活性而调控基因表达*； 调控剂量补偿和基因组印记**； 通过RNAi途径参与异染色质的形成； 参与核糖体的转录后修饰，snRNA、rRNA前体的加工和端粒的维持***。 （3）ncRNA的异常转录 rRNA基因、tRNA基因和其他相关基因表达活性增高 ncRNA异常表达很有可能导致机体的病理变化，如癌症、冠心病、糖尿病。 第三节 肿瘤细胞的增殖特征 一系列肿瘤相关基因的遗传学和表观遗传学改变，使癌细胞失去了正常细胞具有的许多自稳调控功能，而获得了自主增殖