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* 第二十三章  肾素-血管紧张素系统药理 * 构成：肾素、血管紧张素及受体 功能： 调节心血管系统的生理功能 参与高Bp、心肌肥大、心衰病理过程。 存在： 体液系统 局部组织 第一节 肾素-血管紧张素系统 (renin-angiotensin system, RAS) 血管紧张素原（肝脏产生） 肾素 血管紧张素Ⅰ ACE 血管紧张素Ⅱ AT受体 Renin-angiotensin system(RAS) AT1受体 AT2受体 糜酶 AT1受体，分布于多种器官和组织 激动时的效应： 1、正性肌力作用 2、血管收缩 3、肾上腺髓质分泌儿茶酚胺 4、醛固酮释放 5、前膜AT1-R激动，促NE释放 6、调节肾脏的血流动力学与肾小球的滤过率 (收缩肾脏入球小动脉和出球小动脉） 7、促进心血管的增殖肥厚与重构 Bp↑ * AT2受体，分布于胎儿组织 激动时的效应： 1、与胎儿的发育有关 2、激活缓激肽B2受体与NO合酶 3、促进细胞凋亡 4、对抗AT1受体的促心血管的增殖与重构作用。 病理学意义无定论 * 激肽系统 激肽原 缓激肽 降解产物 ACE 激活 缓激肽B2受体 ACE又称激肽酶Ⅱ 激动B2-R → 激活PLC → IP3↑ → 内Ca2+释放↑ →激活NO合酶 (+) PLA2 膜磷脂 花生四烯酸→PGI2 NO ①扩张血管→Bp↓ ②抗血小板聚集 ③抗心血管增生肥大 ★ 缓激肽的作用 * 卡托普利 1981年第一个被批准应用 现已批准上市ACEI有17种 依那普利 赖诺普利 苯那普利 第二节 ACEI * 【药理作用机制】 AngⅠ AngⅡ 缓激肽 失活 ACE ACEI AngⅡ↓ 缓激肽↑ * 1、AngⅡ减少★ Bp↓、抑制心血管肥大增生（肾素↑、糜酶途径） 2、缓激肽增多★ 血管扩张Bp↓ 、抗血小板聚集、抑制心血管的增生肥厚重构。 3、保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化 ①减轻血管内皮损伤，恢复内皮细胞依赖性血管舒张作用 ②抗氧化作用，降低脂质过氧化。 【药理作用】 * 4、抗心肌缺血与心肌保护作用 （与激动激肽B2受体、激活PLC有关） 5、提高对胰岛素的敏感性 （缓激肽介导） 6、阻止心血管病理性重构 7、保护肾脏，阻止肾功能损伤 （肾出球小动脉扩张肾小球囊内压↓） 1、治疗高血压（肾素水平高好） 伴有心衰、糖尿病、肾病高血压首选 （阻止或逆转心血管的重构，心脑肾保护作用） 2、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 （ACEI 能降低心梗并发心衰的病死率） 3、肾病（糖尿病性及其他） 【临床应用】 1、一般反应：胃肠道、CNS 2、首剂低血压 3、干咳，偶有支气管痉挛★ （缓激肽↑PG ↑P物质↑） 4、高血钾（醛固酮减少→ 钾、钠交换减弱） 5、低血糖（胰岛素的敏感性增加） 【不良反应】 * 6、致畸胎、胎儿发育不良甚至死胎； 经乳汁分泌。 7、肾功能的损伤 （发生在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双肾血管病患者） 8、血管神经性水肿 9、含-SH ：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏 * 常用ACEI的特点 卡托普利 1、口服F高，起效快，但短（8~12h) 2、含-SH 自由基清除 3、高血压、心衰、心梗和糖尿病肾病（唯一） 4、毒性小 禁用于双侧肾动脉狭窄患者 依那普利 赖诺普利 苯那普利 作用慢、强、长 * 美国FDA先后批准应用的有 氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦 他索沙坦 、依普沙坦 、替米沙坦 第三节 AT1受体拮抗药 * 1、阻滞AT1受体 ①血管扩张和醛固酮↓→Bp↓ ②阻止心血管增殖肥大与重构 2、反馈性肾素↑ → AngⅡ ↑ 激动 AT2受体 激活B2-R和NO合酶 ①扩张血管→Bp↓ ②抗血小板聚集 ③抗心血管增生肥大 NO↑ PGI2↑ 【药理作用】 受体水平阻断RAS的作用 优点： 1、作用强（ACEI不能完全阻滞AngⅡ的作用，糜酶途径产生AngⅡ） 2、无干咳 缺点： 1、无缓激肽增多产生对心血管的保护作用 2、无胰岛素增敏作用 ACEI与AT1受体拮抗药合用效果好 【临床应用】 主要用于治疗高血压 1、ACEI的作用机制、药理作用、临床应用、不良反应。 2、AngⅡ受体拮抗药的作用和作用机制、优点、缺点；临床应用。 复习题： * → * →