肿瘤总论课件_1.pptVIP

肿瘤内科学总论 上海复旦张江生物医药股份有限公司 市场部 生存曲线示例 中位生存时间 1年生存率 时间轴 生存率 药物的转运和摄取障碍 药物的活化障碍 靶酶的质和量的变化 增加利用内替的代谢途径 分解酶增加（GST谷胱苷肽S-转移酶） 修复机制增加 由于特殊的膜糖蛋白增加，而使药物排出药物增多（P-gp） DNA链间或链内交联减少 激素受体减少或功能丧失 影响化疗效果的重要因素—多药耐药现象 谢谢! ①P-糖蛋白(P-gp) P-gp是一种ATP能量依赖性的转移泵(药泵) ,通过主动转运的方式把化疗药物从细胞质或直接从质膜把药物转运出细胞,减少细胞内化疗药物聚集；改变细胞膜电势和pH环境,使药物在细胞内分布和滞留发生紊乱[1]。②多药耐药相关性蛋白(MRP) MRP在介导肿瘤细胞MDR中发挥两种功能:分布于膜上的MRP扮演外排泵的角色，借助ATP提供能量将细胞内药物主动排至细胞外；分布于胞浆中的MRP使细胞内药物局限于胞浆小室内,或使已经进入胞核的药物重新转移至胞浆中,从而使抗肿瘤药物失去与靶分子结合的机会[2]。③肺耐药蛋白(LRP) LRP可能通过两种机制引起MDR,它可使以胞核为靶点的药物不能通过核孔进入胞核,即使进入也在发生药效前被泵出核外；也可使胞质中药物进入囊泡,并通过胞吐作用排出细胞外[3]。④乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP) 也为转运蛋白[4]。⑤谷胱苷肽及其相关系统 谷胱苷肽(GSH)和谷胱苷肽S转移酶(GST) 细胞内水平和活性升高是肿瘤细胞发生耐药的又一重要机制。GSH含量增多、GST 活性增强,一方面使药物极性增加,失去毒性；另一方面GSH与药物耦联，更易被转运出细胞，从而使细胞表现出MDR表型。⑥拓扑异构酶（TopoⅡ） TopoⅡ介导的MDR是以细胞内药物积聚障碍和对所有抗TopoⅡ药物交叉耐药为特征,主要机制有：TopoⅡ基因点突变或缺失；TopoⅡ磷酸化水平提高；TopoⅡ酶水平降低；TopoⅡα、β同功酶比值发生改变[5]。⑦凋亡相关蛋白和基因 野生型p53 (wt-p53)在细胞生长过程中以“分子警察”身份监视细胞内DNA状态。Wt-p53缺乏或发生突变,将失去“分子警察”作用,不能诱导受损细胞凋亡而使其得以生存；由于细胞失去G1期细胞周期检查点的DNA损伤监视作用,而易出现缺失、扩增和易位等染色畸变。Bcl-2和Bax蛋白间平衡是细胞接受信号后决定细胞死亡的一个检查点(checkpoint) ,这一平衡决定了细胞成活与死亡。Bcl-2过量表达可使细胞更有效地耐受化疗药物作用。Fas与相应单抗或Fas配体结合后触发细胞凋亡程序。FasmRNA及其蛋白表达水平越低,细胞耐药指数就越高。白介素-1β转换酶( ICE) 家族处于信号转导下游,能够直接导致细胞凋亡,某些抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞发生凋亡必须激活ICE 家族中的caspases。用caspase抑制剂能有效阻滞柔红霉素诱导敏感细胞发生凋亡[6]。提示凋亡抑制可能是肿瘤细胞发生MDR的一种独立机制。⑧其它因素有蛋白激酶C、蛋白激酶A、DNA损伤修复相关基因和蛋白质分子、离子通道等。 * 肿瘤培训资料一 肿瘤（tumor，neoplasm）是一种基因病，但并非是遗传的；它是指细胞在致瘤因素作用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致异常增生。可分为良性和恶性肿瘤两大类。前者生长缓慢，与周围组织界限清楚，不发生转移，对人体健康危害不大。后者生长迅速，可转移到身体其它部位，还会产生有害物质，破坏正常器官结构，使机体功能失调，威胁生命。 肿瘤的定义 按组织学及生物学分类 -良性肿瘤 -临界性肿瘤 -恶性肿瘤 依组成细胞来源 -上皮肿瘤 -间质性肿瘤 -混合性肿瘤 -畸胎瘤 肿瘤的分类 良性肿瘤称为“某某瘤” 恶性上皮肿瘤称为“某某癌” 恶性间质肿瘤称为“某某肉瘤” 有时会在良性肿瘤的名称前面加上“恶性”两字，表示 其为恶性肿瘤 肿瘤的命名原则 发病率：我国每年新发病例160万人。 死亡率：我国每年因恶性肿瘤死亡130万人，死因构成 为17.94%，仅次于呼吸系统疾病，居第二位。 各种肿瘤发病情况：我国城市男性恶性肿瘤的发病位次 为肺癌，胃癌，肝癌，食管癌，直肠癌，结肠 癌，膀胱癌，脑瘤，鼻咽癌，白血病；女性恶 性肿瘤的发病位次为乳腺癌、胃癌、肺癌、肝 癌、直肠癌、食管癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈 癌、白血病。 恶性肿瘤的流行病学 细胞基因的异常可能是引发癌症的基本原因 -致癌基因：可引发癌