人体生物利用度和生物等效性研究的设计实施及研究结果评价胡蓓.pptxVIP

FDA关于生物等效的规定FDA Guidance “For two orally administered drug products to be bioequivalent, the active drug ingredient or active moiety in the test product must exhibit the same rate and extent of absorption as the reference drug product (see 21 CFR 320.1(e) and 320.23(b))”SFDA关于生物等效的规定生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。PK基础 参数口服药物曲线下面积（I.V.）曲线下面积(P.O.)静脉活性成分AUCPOAUCIV生物利用度血浆浓度 剂量再吸收F.D温度绝对生物利用度DOSEIVF = ×DOSEPOPK基础 参数321吸收速率和生物利用度浓度AUC可能一样毒性阈值治疗窗起效阈值时间生物等效性临床试验的设计速释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计控、缓释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计生物等效性临床试验的设计可能出现的其它设计方案? 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行 多周期试验设计。? 在试验药物的半衰期过长时，应该进行平 行试验设计。生物等效性临床试验的设计受试者的数目? SFDA指导原则：18-24例? 根据统计学的把握度进行计算? 交叉试验设计时的把握度? 平行试验设计时的把握度生物等效性临床试验的设计如果试验药物是前药怎么办？? 原则上以原药为基础进行等效性研究。 在原药代谢很快、药代动力学参数变异 大导致血液浓度测定困难或受试者数目 过大时可以主要活性代谢产物为基础进 行等效性研究。生物等效性临床试验的设计如何确定标准参比药物？? 原则上以原生产厂家的同类产品为标准 参比药物。? 以市场上公认的主导产品为标准参比药 物。 SNF片剂 的生物等效性研究AAA制药有限公司生产与BBB制药有限公司生产SNF片剂的开放、随机、交叉研究 受试者入组情况 本研究根据受试者入选、排除标准从51名志愿者中筛选出24名受试者参加本研究。所有受试者均完成了本研究的全部过程，无中途退出者。研究设计 采用开放、随机分组、二组服用不同产地SNF单剂量50mg片剂的交叉试验设计进行本项生物等效性研究。 Concentration-time curve of SNF in plasma (n=24) Concentration-time curve of M1 in plasma (n=24)给药出院给药出院随访入院 筛查 入院 -1 141研究日-143151720A组服试验药物第一周期第二周期B组服试验药物实验室检查生命体征 体重 B组服对照药物A组服对照药物清洗期单剂给药交叉试验设计 给药随访出院PK筛查 入院 -11研究日-148A组服试验药物实验室检查生命体征 体重 B组服对照药物单剂给药平行试验设计 给药入院 给药随访出院PK筛查 -112345研究日-1467815A组服试验药物实验室检查生命体征 体重 B组服对照药物多剂给药平行试验设计 生物等效性研究的讨论 1关于样本量计算的问题（尤其是高变异的药物）生物等效性结果的分析，比如不同参数统计结果中可信区间落的范围（落在边界、部分指标超出范围） 等效的概念对于大多数药物来说，在两种剂型之间，剂量差异在20％时将不会具有临床意义。 —— Westlake, 1970等效的概念?? 单剂给药、双交叉设计?? AUC 和Cmax的几何均值比值（GMR ）和/或90% 置信区间?? 等效性接受标准 80 – 125% (log normal)?? 假阳性（Consumer risk）： 5%非复杂药物的等效标准AuthorityCmaxAUCTPD (CAN)GMR (80 -125)GMR (80 -125)90%CI (80 – 125)FDA (US)GMR (80 -125)90%CI (80 – 125)GMR (80 -125)90%CI (80 – 125)EMEA (EUR)GMR (80 -125)90%CI (80 – 125)90%CI (74-133%)GMR (80 -125)90%CI (80 – 125)Manon Bélisle, M.Sc., ratiopharm inc.各注册当局生物等效性评定标准国家/地区AUC标准90%可信限Cmax标准90%可信限中国80-125%70-143%加拿大 80-125%None （点估计）EMEA