胆碱酯酶复活或抑制药.pptVIP

The Extremely Slow Hydrolysis of Phosphorylated-AChE 有机磷农药中毒一 般分为轻、中和重三级。 轻度中毒：胆碱酯酶活力降低至正常值的50～70％，出现头痛、头晕、恶心、呕吐、多汗、视力模糊、无力、胸闷、瞳孔缩小等症。（M样） 中度中毒：胆碱酯酶活力降低至正常值的30～50％，可出现肌肉颤动、轻度呼吸困难、腹痛、腹泻、流涎、瞳孔明显缩小等症。（M+N样） 重度中毒：胆碱酯酯活力降至正常值的30％以下，出现呼吸极度困难、肌肉颤动、瞳孔缩小如针、昏迷、大、小便失禁等症者。（M+N+中枢）? 有机磷酸酯类的急性中毒表现 M样作用 中毒表现 睫状肌、瞳孔括约肌收缩 ?瞳孔缩小、视力模糊、眼痛 腺体分泌增加 流涎、流泪、出汗、呼吸道分泌物增加 呼吸道平滑肌收缩 胸闷、气短、呼吸困难 胃肠道平滑肌收缩 恶心、呕吐、腹痛、腹泻 膀胱括约肌松弛 小便失禁 心脏抑制 心动过缓 血管扩张 血压下降 ? 激动骨骼肌NM受体 肌肉震颤、抽搐、肌无力、麻痹 激动神经节NN受体 心动过速、血压升高 中枢神经系统作用 ? 中枢神经系统M受体先激动、后抑制 不安、头痛、头晕、昏迷、窒息 中毒表现 N样作用 解救关键环节 保证生命体征平稳 阻止农药继续吸收 对因与对症治疗 对因：复活AChE 对症：对抗ACh效应 维持生命体征平稳 辅助支持治疗 阻止农药继续吸收与蓄积 ！ 敌百虫 敌敌畏（毒性更强） 碱性溶液 温水、肥皂水洗皮肤 2％碳酸氢钠溶液，NS等洗胃、洗眼睛 ！ 对硫磷 对氧磷 高锰酸钾 尽快恢复AChE的活性 尽快！to next 当中毒时间过长时：酶“老化” 磷酰基上的烷氧键可能断裂 中毒酶的蛋白立体结构改变 使AChE在“老化”之前就被活化，恢复功能to next 老化 单烷基或单烷氧基 磷酰化AChE 药物 磷酰化AChE 有机磷 AChE Loss of An Alkyl Group From Phosphorylated AChE “Ages” the Enzyme AChE, phosphorylated and inhibited by DFPto back “Aged” AChE 解磷定（pralidoxime iodide） N ＋ CH3 CH=N OH 复活胆碱酯酶－解磷定 碘解磷定 氯解磷定 双复磷 肟基(=NOH) 解磷定与磷酰化AChE 的化学反应Pralidoxime Reacts Chemically with Phosphorylated-AChE The oxime group makes a nucleophilic attack upon the phosphorus atom 解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制： 1.复活AChE : 解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（＝N－OH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。 2. 与有机磷酸酯类直接结合： 解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。 解毒疗效 不同有机磷酸酯类解毒效果不同： 甲胺磷 马拉硫磷 内吸磷 对硫磷 敌百虫 敌敌畏 （乐果无效） 不同症状效果不同： 骨骼肌 中枢神经系统 植物神经系统 三种解磷定的主要异同点 作用强而持久，易通过血-脑屏障； 兼有阿托品样作用（也可解除M样症状），对心脏、肝脏有不良反应。 双 复 磷 （含2个肟基） 作用碘解磷定（约1.5倍）； 水溶性高，可im和iv 使用方便，不良反应较少，首选药物 氯解磷定 （PAM－Cl） 只能iv, 分布广，半衰期短(1h ) 仅少量进入CNS;对乐果无效， 对美曲膦酯、敌敌畏效果差 碘解磷定 （派姆，PAM） 主 要 特 点 药 名 对抗毒蕈碱样效应 M受体阻断药——阿托品(Atropine） 阿托品中毒：瞳孔散大、意识障碍。 ！ “阿托品化”（Atropinization）： 尽早 尽快 较大剂量 M受体兴奋症状消失 轻度阿托品中毒症状：潮红、心率快、 皮肤干等。 解救原则 迅速消除毒物以免继续吸收 皮肤吸收：立即用肥皂水清洗皮肤（敌百虫不可） 口服中毒：NaHCO3或盐水洗胃（敌百虫不可用碳酸氢钠） 2) 尽快使用解毒药物 　阿托品：较大剂量，直至M症状消失或出现阿托