与肿瘤2011周鸣课件.pptVIP

miRNA与肿瘤 二、microRNA生物合成和生物学特性 1．RAS通路 （1）RAS家族属于小G蛋白介导的胞内信号转导途径之一，激 活后可介导促进细胞增殖分化的信号转导 （2）RAS基因的3′-UTR包含多个let-7结合位点，是let-7的直接 靶基因。let-7的过度表达可导致RAS表达的下降，抑制肺 癌细胞生长和恶性生物学行为。 （3）miR-96通过阻止k-Ras的表达，抑制Akt信号、降低肿瘤细 胞的侵袭与运动能力、促进细胞凋亡，从而抑制肿瘤的生 长，与肿瘤的发生发展负相关。 （4）miR-132的过表达能转录后调控p120RasGAP的表达水平，降 低Ras的活性。同时，miR-132具有促进细胞增殖、诱导血管 生成的功能，是Ras通路中重要的调节分子。 let-7、miR-96、miR-132、miR-143 和 miR-145等参与了G蛋白介导的信号转导通路，通过转录后调控RAS通路中关键的靶分子的表达而影响Ras的活性，抑制肿瘤的发生发展。 2．PI3K/AKT通路 PI3K/AKT 信号通路及其下游反应为一条公认的重要信号转导通路。在大多数恶性肿瘤中，PI3K/AKT 信号通路处于激活状态，造成细胞的大量增殖。PTEN是一个非常重要的肿瘤抑制基因，在肿瘤中PTEN对PI3K/AKT途径有负调节作用，PTEN的突变或缺失与细胞的恶性转化和肿瘤的进展密切相关。 （1）在淋巴瘤中，miR-19的过度表达与PTEN蛋白的表达下调密切相关，提示前者可能为激活PI3K/Akt信号通路提供了一种转化机制。 （2）在肌肉组织中，miR-486通过其下游的直接靶分子PTEN和Foxo1a活化PI3K/AKT 信号通路。 miRNA与基因之间相互调控，共同突破平衡，才导致肿瘤的发生发展。作为肿瘤发生的重要信号通路，miRNA参与了几乎所有的肿瘤发生相关信号通路。 　miRNA参与信号通路网与肿瘤的发生 信号转导通路： RAS、PI3K/AKT、 NF-κB、 Wnt、 Notch 、 JAKs-STATs 等 第四节 microRNA与肿瘤的诊断和治疗 肿瘤的分子诊断与治疗是分子医学的重要组成部分，已成为当前肿瘤研究领域的热点。 一些具有重要诊断和治疗价值的分子标志物已经在临床上得到了广泛的应用，但由于特异性、敏感性或靶向性等方面的因素，其临床应用仍然受到很大局限 。 由于miRNA在肿瘤多阶段发生过程中具有独特的表达特征和生物学功能，miRNA在肿瘤的分子诊断和治疗中具有广泛应用前景。 一、microRNA与肿瘤的诊断 (一) 肿瘤组织特异性表达标志物 miRNA 表达特征来对肿瘤进行分类，并且筛选能对肿瘤进行预后评估的miRNA标记。 Lu等通过对多种组织来源肿瘤组织miRNA（约200个）表达谱进行归类，发现这些结果与肿瘤组织的胚胎来源一致。例如，内皮起源肿瘤，如直肠癌、肝癌、胰腺癌和胃癌等被分成一类，血液系统来源的也被归为一类。而16000个蛋白编码基因的mRNA则不能将其聚在同一类。因此，肿瘤的miRNA表达特征反映了其发育起源，这也与miRNAs 指导组织特异性发育功能相一致。 1. 肿瘤的miRNA表达特征反映了其发育起源 许多的研究通过miRNA芯片技术系统研究了miRNA在胃癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、白血病等肿瘤组织与其正常组织中的差异表达，构建了相应肿瘤组织与正常组织差异miRNA表达谱，筛选出了一些具有临床诊断价值的分子靶标。 如，miR-221、miR-301和miR-376a诊断胰腺癌。 (2) miRNA指导临床肿瘤诊断 （3）miRNA非常稳定 福尔马林固定的石蜡包埋的样品中分离出来，这使得miRNA表达谱特征库的建立成为可能。 (二) 肿瘤血清标志物 血清的获得相对比较简单、对病人创伤少，因此肿瘤血清标志物越来越受到广大医学研究者青睐。 （1）miRNA在血浆和血清中非常稳定，它们被有效保护以避免接触RNases，在严酷的环境条件下仍能保持稳定。 （2）miRNA在血浆和血清中稳定性使得其实际值与在病人身上得到的测试值非常吻合。 第一个被发现的血清miRNA标志物是miR-21。Lawrie等人证实，弥漫性大B细胞淋巴瘤病人的血清miR-21水平很高，与淋巴瘤存活率呈负相关，是一个淋巴瘤预后预测的理想分子靶标。 二、microRNA与肿瘤治疗 （1）microRNA (miRNA)具有重要的生物学功能，参与肿瘤 的发生发展； （2）miRNA序列短，操控简单