抗糖尿病药DPP—4抑制剂研究进展及市场情况.docVIP

抗糖尿病药DPP—4抑制剂研究进展及市场情况 　　摘 要 2型糖尿病是最常见的慢性病之一。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是治疗2型糖尿病的新药，临床研究表明，DPP-4单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，具有治疗效果显著、服用安全，耐受性好，不良反应少等特点，近年来已经成为糖尿病药物研究开发的热点之一。本文就其作用机制、国外上市开发现状、国外销售情况及国内研究开发进展等进行综述。 　　关键词 二肽基肽酶-4 抑制剂 2型糖尿病 　　中图分类号：R977.15 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2013）07-0055-05 　　糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其主要特点是高血糖及糖尿[1]。糖尿病可分为胰岛素依赖型（1型，即IDDM）和非胰岛素依赖型（2型，即NIDDM），其中2型患者占糖尿病病例的90%以上。 　　目前临??使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素类、磺酰脲类、D-苯丙氨酸类促胰岛素分泌剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂及胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类药物）等，这些药物具有良好的疗效，但长期使用时仍存在一些问题[2]。即使是新型的噻唑烷二酮类药物也有一些不良反应，如由华纳-兰伯特公司（后被辉瑞公司兼并）和日本三共公司（现与日本第一制药公司合并为第一三共公司）研制的首个该类药物曲格列酮（Rezulin）上市后因存在严重肝毒性而被迫退出市场[3]；葛兰素史克公司研制的噻唑烷二酮类第二个上市药物文迪雅（罗格列酮）在2006年全球销售额超过30亿美元达顶峰后，在2007年5月被爆出可能增加服用者罹患心血管疾病风险，最终欧盟停止该药品上市许可而被迫撤出了欧洲市场，且在美国也被加“黑框”列入严格限制使用药物[4]，销售额急剧下降。 　　近年来，全球糖尿病药物的市场增长势头强劲，这来自于层出不穷的糖尿病新药物，这些药物具有新的作用机制，如胰高血糖素样肽-1（glucagons-like peptide-1，GLP-1）类似物、二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-IV抑制剂和过氧化物酶体增殖物活化受体-α、γ （peroxisome proliferator-activated receptor -α、γ，PPAR）双重激动剂。PPAR双重激动剂不但具有噻唑烷二酮类药物减少胰岛素抵抗的作用，而且还可改善脂质代谢过程，然而由于该类药物可能出现肾毒性或致癌的不良反应，目前由默克公司研制的首个代表药物莫格他唑（muraglitazar）被美国FDA要求提交更多的安全性数据。 　　DPP-4是治疗2型糖尿病的新靶点，它是体内、外主要促使GLP-1降解、失活的关键酶之一。目前医学上已经证实DPP-4抑制剂是一种新型的抗糖尿病药[5]，临床结果[6-8]显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现如胰岛素类、磺酰脲类糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应，因此有关DPP-4抑制剂研究逐渐成为抗糖尿病药物研究的热点。现就DPP-4抑制剂的作用机制、国内外上市开发现状及销售情况等进行综述。 　　1 DPP-4抑制剂的药理作用机制 　　目前已经证实GLP-1是在小肠和大肠黏膜L细胞中分泌的胰高血糖素原肽[9]，是肠促胰岛素家族中的一种肽类激素，它呈葡萄糖依赖性作用于胰岛β细胞上的GLP-1受体，具有促进胰岛素基因的转录、增加胰岛素的合成和分泌及生长激素的分泌、抑制胰升糖素分泌、增加β细胞数量等作用。GLP-1能抑制餐后胃排空、抑制食欲及促进肝脏、肌肉、脂肪组织糖原合成等，从而起到降低血糖，减少摄入及减轻体重的作用。 　　DPP-4也称为CD26[10]，是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，属脯氨酰寡肽酶家族中的一员[11]。它能够特异性地裂解GLP-1的N端二肽残基：Xaa-Pro或Xaa-Ala （Xaa为任意氨基酸），是体内、外主要促使GLP-1降解、失活的关键酶之一。DPP-4在体内分布广泛，不仅存在于血浆，还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞、血管的内皮细胞等组织器官中，其中肾脏最多。因此选择性抑制DPP-4能提高体内GLP-1的浓度，延长其作用时间，同时也可以抑制胰增血糖素的生成，延长GLP-1刺激胰岛素分泌的持续时间[2]。 　　2 国外DPP-4抑制剂的上市开发现状 　　美国默克公司研制的磷酸西格列汀于2006年8月8日被墨西哥卫生部批准1次/d用药治疗2型糖尿病，上市的商品名为Januvia，成为治疗2型糖尿病的首个在全球上市的DPP-4抑制剂。2006年10月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Januvia在美国上市。 　　2007年9月诺华公司的维格列汀片（Galvus）获得