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抗血小板新药替卡格雷取代氯吡格雷探讨 　　摘 要 近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准口服抗血小板药物替卡格雷配合使用低剂量阿司匹林，以降低急性冠脉综合征（ACS）血栓性心血管事件的发生率，替卡格雷将是氯吡格雷有力的竞争对手。虽然替卡格雷比氯吡格雷药效更好，但其存在用药依从性问题。另外，替卡格雷联合阿司匹林使用的剂量具有一个黑框警告，并且替卡格雷成本比氯吡格雷高得多。本文就两者的药物特征及临床治疗特点做进一步的阐述，分析成因。 　　关键词 腺苷 抗血小板 氯吡格雷 替卡格雷 　　中图分类号：R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）01-0020-03 　　替卡格雷（商品名：倍林达，阿斯利康制药公司）又译名为替格瑞洛，主要用于急性冠脉综合征（ACS）患者，以及接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者。与氯吡格雷（商品名：波立维，百时美施贵???公司）相比，替卡格雷具有更好的疗效，可显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，是首个具有可逆结合二磷酸腺苷（ADP）受体的药物，极具成为年销售额超10亿美元的“重磅炸弹”式药物的潜力，但能否在与氯吡格雷的市场竞争中胜出，尚存变数。本文就两者的药物特征及临床治疗特点做一阐述，并进一步分析成因，以飨读者。 　　1 两种药物的特征 　　1.1 氯吡格雷的作用机制及缺陷 　　氯吡格雷分别于1998年和2001年在美国和中国上市，现氯吡格雷与阿司匹林联合的双联抗血小板疗法已是PCI治疗的基石。氯吡格雷的药理机制同样作用于ADP受体，它是一种前体药物，需在体内经过肝脏代谢通过2次氧化形成一个含有二硫键的活性代谢产物才能起效[1]。该活性代谢产物能不可逆地作用于血小板膜上的ADP受体。 　　氯吡格雷在临床被广泛应用，但在应用的患者中发现大约有30%左右存在药物抵抗（在使用氯吡格雷后仍发生血栓栓塞）[2]。为此，2010年3月美国食品药品监督管理局（FDA）在氯吡格雷的药品说明书中增加了关于其代谢不良的“黑框警告”。氯吡格雷代谢不良者，其在体内因不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效因而显著降低。虽然导致氯吡格雷抵抗的因素可能还有很多，但主要与氯吡格雷活化代谢相关的肝药酶基因多态性有关。一些研究者因而针对此主要原因提出，应用前期的临床基因多态性检测技术，可明确或排除由于这种遗传效应带来的影响，即通过个体化给药选择最合适的药物及正确的给药剂量。 　　目前，对于氯吡格雷抵抗这个问题，临床也是重点强调个性化治疗，以期疗效更好，副作用少，真正实现最大的治疗效益。但是，该方法需要更多的临床检测技术和更高的临床治疗水平，并且很有可能给患者带来更高的医疗费用等。 　　1.2 替卡格雷的作用机制及优势 　　替卡格雷与氯吡格雷是同类药物，晚于氯吡格雷上市。欧盟药品管理局（EMA）和美国FDA分别于2010年12月和2011年7月批准替卡格雷用于减少ACS患者的心血管死亡和心脏病发作，用于成年ACS患者动脉粥样硬化血栓形成事件的预防[3]。迄今为止，替卡格雷已在40多个国家获准上市，并纳入了多个国家（如英国）的医疗保险目录。2012年8月，欧盟的PCI指南中将替卡格雷和氯吡格雷同列I类推荐。 　　替卡格雷口服后起效迅速，主要通过肝脏CYP3A4代谢消除，其主要代谢产物经体外试验评估显示亦具有生理活性。替卡格雷是一种腺嘌呤核苷类似物，药物靶点与氯吡格雷相同，同样作用于ADP受体。与氯吡格雷的不可逆阻断过程不同，替卡格雷及其主要代谢产物对血小板ADP受体亚型P2Y12的阻断是可逆的，停药后血小板功能能很快恢复，所以对需在术前进行抗栓治疗的心血管患者尤为适用[4]。如对ACS患者进行用药治疗，替卡格雷只需在术前即时停药即可，不必像氯吡格雷在行冠脉搭桥术前需等待5 d，其药物应用显得更加灵活。 　　2 替卡格雷在市场竞争中的不利因素 　　2.1 安全性因素 　　替卡格雷半衰期短于氯吡格雷，氯吡格雷每天只需口服1次，而替卡格雷每日需2次，这种用药方式对依从性不佳的患者是一种危险因素。对于一个可快速逆转的药物而言，停药后血小板功能很快得到恢复对于手术患者是优点，但对于漏服药的患者可能增加其急性血栓形成的风险。这对医生极为关注的用药安全问题提出了挑战，毕竟要求患者每天须服药2次，在长期治疗患者出院后的实际使用环境中不是所有患者都能完全遵守的。而且临床实践中也发现接受氯吡格雷治疗的患者约5%没有遵从医嘱服药[5]，这些患者在使用替卡格雷时更不可能严格按照规定剂量服用。对医生而言，相对于氯吡格雷的疗效可能只是略微提升的治疗有效率，替卡格雷面临的依从性等实际问题可能使得其在临床中更加偏向氯吡格雷。 　　另外，除非有明确禁忌，替卡格雷或氯吡