细胞色素p450与药物合理用药_1课件.ppt

细胞色素P450酶在药物研究中的应用 细胞色素P450 在药物合理用药中的作用 目前医药界存在的问题 用药问题太多 滥用抗生素—关于上感用抗生素，浪费25% 养 殖 业 用药剂量过大—产生毒性作用 联合用药过多—产生药物相互作用 提高医生的用药水平！！！ 提高病人的自我保护意识！！！ 提高职业药师的责任感！！！ 不良反应现状Adverse Drug Reaction ADR * WHO报道： 因ADR住院5% 住院病人ADR发生率10-20% 美国ADR救治费760亿/年；英国39亿/年 * 我国5000-8000万残疾人，听力残疾占1/3，其中因药物至残占60-80% 不良反应现状Adverse Drug Reaction ADR 武汉地区 1/7死于不合理用药，占住院死亡率11% 处方错误 ：4% 无必要甾体抗炎药 47% 不良反应没有得到合理治疗23% 例：年轻的癫痫死亡病例—无明显病理变化 卡马西平+苯妥英钠— 血药浓度降低 思考 比较注重知识的积累，较少讨论实际案例 医生查房，主要讨论诊断，不查合理用药方案 合理用药必备条件 药物代谢是维持血药浓度的关键因素 催化药物代谢——药物代谢酶 决定药物代谢速度——药物代谢酶活性 药物代谢酶存在的部位——肝、肠、脑、肾、肺 药物代谢主要途径——氧化、还原、水解、结合 药物代谢酶类型——细胞色素P450 非细胞色素P450 药物代谢结果 1 失活（减毒或解毒）— 大多数药物 2 活性明显增加— 非那西丁 对乙酰氨基酚 前药（prodrug)—酶活化靶向前体药物 3毒性明显增强— 异烟肼 4致癌性增加—环境致癌物与肿瘤易感性 CYP450S命名 CYP450酶家族是由字母CYP, CYP正体表示酶，斜体CYP 表示基因 根据蛋白质一级结构氨基酸序列的同源性，40%归为同一类， 由阿拉伯数字1～10来表示,如：CYP2; 每个家族又分为亚家族（subfamily), 同源性55%归于同一个亚族，用大写英文字母进行区分,如 CYP3A、 CYP2D 等； 同一亚族中，根据发现的顺序用阿拉伯数字编序，区分不同的个体，如CYP3A4、 CYP2C19等 再以` 1表示野生型,` 2以后表示变异型的变种, 如CYP1Ａ1` 2 CYP3A4 CYP3Ａ4基因位于7号染色体2区1带,近年来发现的变异等位基因ＣＹＰ3Ａ4 ｌＢ为5’启动区Ａ290→Ｇ,其分布频率在白人为4.2%,黑人为66.7%,而在中国人中未见。 变异体与酶活性关系有待更深入的研究。 尽管CYP3Ａ4活性存在广泛的个体差异,但目前尚无证据表明其存在遗传多态性。 低的CYP3Ａ4活性是浸润期膀胱癌发展的危险因素。 Romker等证实3Ａ4的低活性与ｐ53的过度表达有显著联系,可能为CYP3Ａ4参与了环境中一种目前尚不清楚的可诱导ｐ53突变的前致癌物的解毒反应。 CYP2D6-最具遗传多态性的酶系 人类的CYP2Ｄ6基因簇位于22号染色体的长臂上。 最常见的变异等位基因为CYP2Ｄ6Ｂ,是第4外显子Ｇ1634→Ａ处出现拼接错误。 CYP2Ｄ6Ａ则为第5外显子Ａ2637的丢失,导致阅读框架移位。CYP2Ｄ6Ａ和CYP2Ｄ6Ｂ占所有无效等位基因的70%。 CYP2Ｄ6Ｄ为CYP2Ｄ6基因的缺失,占无效等位基因的15%。 CYP2Ｄ6Ｅ、CYP2Ｄ6Ｆ等少见,加起来约占余下15%。 CYP2D6-研究热点 多态性研究：药物代谢 致癌机制。 CYP2Ｄ6羟化活性可激活某些前致癌物,引发肺癌和膀胱癌 CYP2C—CYP2C19具遗传多态性 CYP2Ｃ19具遗传多态性,基因族位于人10号染色体。 （1）灭活突变形式:CYP2Ｃ19` 2为第5外显子的681位Ｇ→Ａ突变,CYP2Ｃ19 `3为第4外显子的636位Ｇ→Ａ的突变,突变提前产生一个终止密码,使蛋白合成提前终止。 （2）某一位点发生突变导致氨基酸发生取代, CYP2Ｃ19活性降低甚至丧失,包括CYP2Ｃ19` 4、CYP2Ｃ19 `5、CYP2Ｃ19` 6、CYP2Ｃ19 `7、CYP2Ｃ19 `8。但东西方人种间存在着明显的种族差异。 CYP1A2 其含量与活性存在显著的个体差异： 中国人弱代谢者(ＰＭ)的频率为5% 高加索人中则为ｌＯ%。 CYP1Ａ2基因在人15号染色体上,已发现两种形