细胞色素P450精要课件.ppt

细胞色素P450酶与精神药物的氧化代谢 首都医科大学附属北京安定医院 王传跃 病例 一老年患者，女性，既往心肌梗塞史6个月，1988.11.21晨，因严重胸骨后疼痛急诊入院，诊断:心前壁梗塞。3天ICU监护后，因室性心律失常转入心血管病房，采用普罗帕酮300mg tid治疗。用药后第4天，突然出现心源性休克、肺水肿、III度传导阻滞，再次进入ICU。检测普罗帕酮血浆浓度发现，＞6000ng/ml，是同一剂量预期浓度的8~10倍。患者再停用普罗帕酮5天后改善。持续的室性心律失常改用乙胺碘呋酮治疗。1989.2.10进一步恢复出院。 一、P450酶的概述 P450酶命名 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可见光450nm处有最大吸收峰而命名 细胞色素P450氧化酶，简称 P450酶 Cytochrome P450, CYP P450酶发展史 P450酶40年前发现 70年代开始研究药物氧化代谢与P450酶关系 迄今人体已发现约50种P450酶 P450酶分类 根据氨基酸序列相似程度分类 族(相似度?40%)，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2等 亚族(?55%)，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D等 具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6等 P450酶的体内分布 主要位于肝脏 也见于肠道、肾脏和脑内 P450酶功能 催化内源物质(如甾类化合物)的代谢 催化外源物质(如药物)的代谢 （结果对机体可能有益也可能有害） P450酶功能与药物的关系 P450酶的功能涉及到体内药物的氧化代谢、生物活化和细胞毒性致活 氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和环氧化等 人体药物氧化代谢的P450酶 属于1?4族，大约5?10种 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A3/4 P450酶的个体和种族差异（1） 许多药物采用同一剂量个体间的血药浓度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药浓度可相差30倍，而P450酶活性的差异是决定其差异的主要因素。 P450酶的个体和种族差异（2） 有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二态性分布，即遗传多态性 酶活性表型(phenotype) 强代谢者(extensive metabolisers, EM) 弱代谢者(poor metabolisers, PM) 酶的基因型(genotype) PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传 遗传多态性示意图 P450酶的个体和种族差异（3） CYP2D6和CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现相反分布 CYP2D6弱代谢者在白种人中占5%～10%，在黄种人中占1%～2% CYP2C19弱代谢者在白种人中占3%～5%，在黄种人中占15%～20% 药物与P450酶的关系 酶的底物(substrates) 抑制剂(inhibitors) 诱导剂(inducers) 药物的手性特征 对映体可以由不同P450酶代谢，如华法林R-对映体由CYP1A2代谢而S-对映体由CYP2C9代谢 对映体还可以具有不同程度的酶抑制作用，如氟西汀的S-对映体对CYP2D6的抑制作用比R-对映体强5?6倍 P450酶的底物特异性 多数精神药物的代谢是由一个或多个 P450酶不同程度地参与 如有多个P450酶参与代谢，其中可能有某个酶是起主要作用的限速酶 不同P450酶对某个药物同一代谢途径催化能力(亲和力)有高低差别 某一P450酶缺陷时其他酶可能表现出代偿作用 P450酶的饱和性 某些P450酶具有饱和性，如CYP2D6 具有饱和性的酶一般肝内含量较少 药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制 例：米帕明的体内代谢 　　　　 CYP1A2 CYP3A4 CYP2C19 米帕明 去甲米帕明 CYP2D6 CYP2D6 2-羟米帕明 2-羟去甲米帕明 药物氧化代谢研究的目的 药物的代谢途径 代谢动力学特点 药物代谢方面的相互作用 药物氧化代谢研究的方法 体外研究(in vitro) 主要采用重组酶和肝微粒体等实验材料以及酶促动力学、酶抑制剂、特异性抗体和酶活性相关等不同研究手段 体内研究(in vivo) 包括酶抑制对照、酶活性相关