第三章 外周神经系统药物课件_2.ppt

局部麻醉药 Local Anesthetics 定义 局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛 局部麻醉药分类－－结构 ??芳香酸酯类（普鲁卡因） ??芳香酰胺类（利多卡因） ??氨基酮类 ??氨基醚类 ??氨基甲酸酯类 ??脒类 其它类 发展历史 1532，秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶止痛 1860，提取可卡因（Cocaine） 1884，用于临床 有兴奋中枢的作用，已成为国际上五种主要的毒品之一 芳香酸酯类局麻药的发现 可卡因水解成三部分都无麻醉作用 其它酸代替苯甲酸，麻醉作用降低或消失 托哌可卡因，有较强的麻醉作用 ?-优卡因，?-优卡因 简化爱康宁部分，?-优卡因，?-优卡因都具有局部麻醉作用 阿索方和新阿索方 对氨基苯甲酸乙酯具有局部麻醉作用－－完全抛开可卡因的结构 阿索方和新阿索方—溶解度小，不能注射使用 芳香酸酯类局部麻醉药 名称 R1 R2 R3 普鲁卡因 H H H 氯普鲁卡因 H Cl H 羟普鲁卡因 H OH H 奥布卡因 n-C4H9O H H 丁卡因 H H n- C4H9 盐酸普鲁卡因Procaine Hydrochloride 4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 4-Aminobenzoic acid 2-(diethylamiao) ethyl ester monohydrochloride 盐酸奴佛卡因（Novocaine hydrochloride） 理化性质 白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感 Mp. 154～157℃，易溶于水(1：1)，略溶于乙醇(1：30)，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚 0. 1M水溶液pH=6. 0，呈中性反应 空气中稳定，但对光线敏感，宜避光贮存 化学性质： a) Procaine显芳香第一胺类反应。在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性?-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。 b) Procaine芳伯氨基的氧化是其变色的原因。 其氧化受pH和温度的影响。 酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。 温度高，氧化加快。 紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。 化学性质： c) Procaine Hydrochloride的水溶液加氧氧化钠溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶(mp.57~59?C)。 若不经放置继续加热则水解释出二乙氨基乙醇，酸化后析出对氨基苯甲酸。 反应见下： 反应过程： 体内代谢 Procaine在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者80％可随尿排出，或形成结合物后排出。后者30％随尿排出，其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。 药物合成 以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得硝基卡因，再经还原、成盐即制得Procaine Hydrochloride。 酰胺类局部麻醉药 在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。 Lidocaine的发现源于人们对生物碱芦竹碱（gramine）的化学结构研究 。 酰胺类 基本结构 －酰胺键替代酯键 －氨基和羰基位置互换 盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物 2-(Diethylamino)-N-(2.6-dimethylphenyl) acetamide hydrochloride monohydrate 1、结构特点 酰胺键比酯键稳定 两个邻位均有甲基，具有空间位阻，不易水解 －体内酶解速度比较慢，作用时间长 发现 1936，全合成异芦竹碱 发现一个中间体有麻醉作用 发现 1943，合成53个类似化合物，筛选出 局部麻醉作用比Procaine强2～9倍 －维持时间延长一倍，毒性相应较大 盐酸赛庚啶 1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidine hydrochloride sesquihydrate 作用 H1受体拮抗剂，轻、中度抗5-HT以及抗胆碱作用 适应症 荨麻疹，湿疹，皮肤瘙痒症以及其它过敏性疾病 用噻吩环代替苯环得酮替芬（Ketotifen），治疗哮喘和支气管痉挛。 结构改造的药物 用吡啶环代替苯环得阿扎他定（Azatadi