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第二代抗生素药效分析 　　【摘 要】文章对第二代糖肽类抗生素的结构特征、药效学与药动学特征进行了阐述。 　　【关键词】抗生素；药效分析 　　自从青霉素被发现并用于临床后，抗生素为人类解除细菌性感染发挥了巨大的作用。当抗生素第一次被临床使用后，耐药性问题逐渐成为人们关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。万古霉素和替考拉宁这两个重要的糖肽类抗生素诞生之初，缓解了耐药细菌的问题，人们称它们为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”。但随着在临床上耐万古霉素肠球菌（VRE）、对万古霉素中度敏感的金葡菌（VISA）以及耐万古霉素金葡菌（VRSA）的出现，这道防线也渐渐趋于瓦解。人们必须重视细菌耐药性的升级，并不断寻找开发一系列新的糖肽类抗生素及其衍生物。 　　1.第二代糖肽类抗生素的结构特征 　　所有糖肽类抗生素几乎都是由7种氨基酸构成的肽类物质，其中有5种肽属于芳香氨基酸，并且每一种糖肽类抗生素均有此5种芳香氨基酸。糖肽类抗生素的空间构象基本相似，在七肽骨架的氨基酸残基间形成特异的氧桥和CC键，在第2和第4、第4和第6位芳香族氨基酸之间，通过2个二苯基酯键形成2个相连接的环，另外第5和第7位氨基酸通过苯基部分以CC键相连形成另一个环。各类糖肽类抗生素的差异在于肽链上的取代基的数量、类型和取代位置的不同。通常天然形成的糖肽类抗生素以一系列类似物（多组分）的形式存在，各组分结构相近，仅在取代基的类别或取代位置上存在小的差异。我们对这7种氨基酸进行分析，发现在各氨基酸上的不同修饰会使糖肽类抗生素活性有很大差异。 　　第1位氨基酸。从结构上可以发现其氨基酸为亮氨酸，对它进行甲基化修饰可导致活性的下降。如果把这重要的末端氨基酸除去，发现它的药理活性丧失。 　　第2位氨基酸。主要是体现在芳香环上的氯原子的重要性。其氯原子的存在有利于二聚体的形成，若脱去氯原子则活性将减少，dalbavancin在此位置上缺少了氯原子，但活性没有减少。 　　第3位氨基酸。在糖肽类抗生素的骨架中，第3位氨基酸是脂肪族氨基酸、天冬酰氨，它的修??物都能在自然界找到，如A5568B和M43G是万古霉素相似物，这两种抗生素是在谷氨酸上进行甲基化，但活性都有所下降。 　　第4位氨基酸。是唯一一个在氨基酸上的石碳酸相互作用的羟基基团上接有一个糖基的氨基酸。几种万古霉素相似的糖肽类抗生素中，石碳酸羟基上携带一个二糖单位，第一个糖是D葡萄糖，第二个糖通常是L万糖胺，或者是4L万表古糖胺。与葡萄糖的α糖苷键相连。这个氨基糖的存在与否将导致其药物活性2～5倍的变化。如果把第二个糖去除，体外实验发现仍保持原有活性。但在体内测试发现其活性将减少5倍。在糖基上进一步进行烷基化化学修饰发现，将会产生许多更具药物活性的化合物。第二代糖肽类抗生素皆在此位置上增加了疏水侧链，它有利于锚向膜、延长半衰期以及增加对肠球菌的抗菌活力。因此，这种糖在此担当糖肽类抗生素的药物动力学特征的角色。 　　第6位氨基酸。在第6位氨基酸苯环上的氯的存在与否对其活性的影响不是很大，区别于第2位上氨基酸的氯原子。实验证明，在脂肪族氨基酸上的石碳酸羟基基团上加上一些糖基对提高药物活有很大的作用。 　　第5和7位氨基酸。在此二个位置上的氨基酸修饰尽管已被人所知，但都是人工修饰所得的化合物。在第7位氨基酸的酰基位上，dalbavancin被修饰为酰胺链，它有利于增加对葡萄球菌的活力；在第7位氨基酸上，telavancin则增加了磷酸氨基的极性基团。 　　2.第二代糖肽类抗生素的药效分析 　　2.1 Oritavancin 　　Oritavancin（LY333328）是chloroeremomycin（LY264826，来源于Nocardia orientalis）的4′氯联苯基甲基衍生物，抗菌谱与万古霉素类似。体外试验表明， 其对耐糖肽类抗生素的金葡菌（GRSA）、VanB型肠球菌和耐青霉素的肺炎链球菌均比dalbavancin、telavancin有更好的疗效。万古霉素和oritavancin对DAla DAla和DAlaDLac的亲和力相似，它们之间的活力差异可能是由于oritavancin有更强的二聚化能力，以及疏水侧链的存在，使药物更容易结合至细胞膜上。 　　Oritavancin最突出的药效学特性在于极长的保留时间和蛋白结合率，临床可以一日1次给药，静脉注射3mg/kg，半衰期达360h。如此长的半衰期也意味着oritavancin在机体中有结合、储存位点。研究巨噬细胞发现药物的积累很缓慢（通过内吞方式），而且在溶酶体中溢出物流动缓慢。这解释了oritavancin对胞内金葡菌或肠球菌感染的杀菌效力，而对细胞质内感染细菌无效，如Listeria mo