第十二章抗病毒药和抗艾滋病药课件.pptVIP

新合成的DNA双螺旋又称为前病毒DNA，被易位进入细胞核，在细胞核被病毒整合酶整合进入宿主基因组，利用宿主细胞已有的基因复制和蛋白表达系统进行复制(见图18—3)。 抗艾滋病毒药物，作用于HIV—I病毒感染细胞及复制过程的各个阶段： 阻止病毒与宿主细胞的结合； 阻止病毒RNA向DNA的逆转录； 阻止病毒的包装和释放等； 达到治疗和缓解疾病的目的。 二、逆转录酶抑制剂 逆转录酶(RT)是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在人类细胞中无此酶存在，而在动物的研究过程中发现对该酶具有抑制作用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的抗艾滋病药物成为可能，逆转录酶抑制剂药物主要分为核苷类和非核苷类。 (一)核苷类 在发现对逆转录酶有抑制作用的药物以后，人们即着手对已有的核苷类化合物进行研究，其中发现3’—叠氮基—2’，3’—双脱氧胸腺嘧啶核苷(AZT)体外对HIV—I有抑制作用。随后用于艾滋病患者的治疗，成为美国FDA批准的第一个用于艾滋病及其相关症状治疗的药物。 本品又名叠氯胸苷，针状结晶，无臭，易溶于乙醇，难溶于水，通光分解。 AZT由于结构的3’是叠氮基团，而不是羟基，掺入DNA中后，阻止3‘，5’-双磷酸酯键的形成，引起DNA键断裂。 生成的AZTTP具有活性。AZTTP可竞争性抑制病毒逆转录酶对三磷酸胸苷(TTP)的利用，用AZTTP代替TTP合成DNA，使DNA链中止增长而阻碍病毒繁殖。 因为AZTTP对病毒的逆转录酶的亲和性比对正常细胞DNA聚合酶强约100倍。因此显示高选择性的抗病毒作用。 另外，由一磷酸AZT转化成二磷酸物，是转化中的限速步骤．所以细胞内一磷酸AZT的浓度很高。一磷酸AZT可竞争性抑制细胞内胸苷激酶的作用，造成细胞内TTP含量减少，这可增加AZT的抗艾滋病作用及细胞毒性。 齐多夫定的主要毒性为骨髓抑制和贫血，因此用药后的病人约有30％-40％出现严重贫血和粒细胞减少，需定期进行输血。 齐多夫定的发现引起人们极大的兴趣去重新评价已合成的或新合成的核苷类化合物对艾滋病逆转录酶的抑制作用，发现并上市了一些新的药物。 扎西他滨(DDC，18—25)，化学名为：2’，3’—双脱氧胞苷。 司他夫定(D4T，18—26) 拉米夫定(Liamivudine，3TC，18—27) (二)非核苷类 奈韦拉平是专一性的HIV—I逆转录酶抑制剂。与核苷类抑制剂不同，本品进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。研究结果表明，奈韦拉平可与逆转录酶的非底物结合部位结合，从而抑制逆转录酶的活性。奈韦拉平仅可抑制HIV病毒的逆转录酶活性，对其它的逆转录酶无作用。 三、蛋白酶抑制剂 蛋白酶是HIV基因产生的一种非常特异的酶，属天冬酰蛋白酶。其作用是将gag基因和gag—pol基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。 研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。 沙奎那韦(18—35)是第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂。其立体结构模拟HIV蛋白酶裂解底物的中间构象。是通过HIV蛋白酶的立体结构，用计算机模型设计再改进而得到的HIV蛋白酶抑制剂。 利托那韦（18-36） 茚地那韦（18-37） 复习思考题 1、写出病毒唑的化学结构式、临床应用、作用机理及合成路线。 2、举例说明抗艾滋病药物分为哪几种类型。 第一节 抗病毒药 一、概述 病毒性感染疾病是严重危害人民生命健康的传染病，据不完全统计，在人类传染病中，病毒性疾病高达60％—65％。最常见的由病毒引起的疾病有流行性感冒、麻疹、腮腺炎、水痘、小儿麻痹症、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、狂犬病、流行性出血热和疱疹病毒引起的各种疾病。 抗病毒药物的作用主要通过影响病毒复制周期的某个环节而实现的。理想的抗病毒药物应是只干扰病毒的复制而不影响正常细胞的代谢。但是，由于病毒宿主相互作用的复杂性，因此大多数抗病毒药物在发挥治疗作用时，对人体产生毒性或抗病毒的作用较低。这也是抗病毒药物发展速度较慢的原因。 抗病毒药物根据其作用的部位分为： 抑制病毒复制的药物， 干扰病毒核酸复制的药物， 影响核糖体翻译的药物。 二、抑制病毒复制初始时期的药物 病毒感染正常细胞时，首先被吸附到细胞表面，然后病毒粒子可以通过细脑膜胞饮的方式穿入细胞内部，也可以是直接穿入细胞内部。一旦病毒粒子穿入细胞内部，就会转移到适当的地方并开始复制。抑制病毒复制初始时期的药物主要是作用在这一过程。 (一)金刚烷胺类 金刚烷(18—1)是饱和的三环癸烷，形成刚性笼状结构。金刚烷胺(18—2)的盐酸盐发现具有抗病毒作用。 金刚烷胺盐酸盐主要是抑制病毒颗粒进入宿主细胞内部，也抑制病毒复制的早期阶段，