自主神经系统药物在下尿路功能障碍疾患的应用课件_2.ppt

自主神经系统药物在下尿路功能障碍疾患的应用 第二军医大学长征医院泌尿外科 朱有华 任吉忠 瞿创予 一、下尿路功能障碍症状 (LUTS) 二、肾上腺素能受体阻滞剂 自主神经系统主要递质受体是肾上腺素能受体（AR）及胆碱能受体 αAR: α1AR ( α1a 、α1b、 α1d ) α2AR ( α2a 、α2b、 α2c ) ?AR：?1AR ?2AR ?3AR 二、肾上腺素能受体阻滞剂 激动剂： αAR肾上腺素麻黄素: α1AR ( α1a 、α1b、 α1d ) 管通（米多君），去氧肾上腺素 α2AR ( α2a 、α2b、 α2c ) 可乐定、右美托咪定 ?AR异丙肾上腺素：?1AR 多巴酚丁胺 ?2AR 特布他林 ?3AR BRL37344 二、肾上腺素能受体阻滞剂 阻滞剂： αAR 酚苄明，α1AR 特拉唑嗪，多沙唑 嗪、乌拉地尔，( α1a REC15/2739 、α1a/1d 坦索罗辛 ) α2AR 育亨宾、阿替美唑 ?AR普萘洛尔：?1AR 美托洛尔 ?2AR ICZ118551 ?3AR CGP20712A 二、肾上腺素能受体阻滞剂 在前列腺及其外组织，α1肾上腺素能受体（α1AR）兴奋引起细胞肥大、增生或减少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌则有收缩的作用。此外，在前列腺还有生长调节的作用 。 二、肾上腺素能受体阻滞剂 α1肾上腺素能受体（α1AR）阻滞剂的平滑肌外作用影响前列腺生长，在改善排尿症状、解除烦恼的方面发挥重要的作用。 二、肾上腺素能受体阻滞剂 在膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、逼尿肌不稳定等症，膀胱逼尿肌功能在贮尿期由?3AR介导的松弛转化为?1dAR介导的收缩，易出现不稳定膀胱。 二、肾上腺素能受体阻滞剂 α1aAR及α1dAR阻滞剂对LUTS治疗有利，前者有松弛前列腺平滑肌、减轻梗阻的作用，而后者可减轻贮尿期刺激症状。 二、肾上腺素能受体阻滞剂 ?1AR存在于神经突触后膜，大鼠丘脑、延脑、中缝背核、盆神经节及其末梢均有分布 ，?2AR存在于蓝斑、孤束核、延脑、背根节及突触前后，起负反馈作用，减弱交感神经效应。 二、肾上腺素能受体阻滞剂 效应：对膀胱，?1AR阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。 α2AR在神经系统起负反馈，抑制交感神经效应，?2AR激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。 二、肾上腺素能受体阻滞剂 坦索罗辛为α1a/1dAR阻滞剂，临床使用效果优于单纯α1aAR阻滞剂。α1bAR主要分布在血管上，老年人其表达增多，其阻滞剂应尽量避免，以免血压改变。 三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（MR，NR）两种。 MR是一种G蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（ACH）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效应（激活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞内反应，导致细胞内Ca2+浓度升高 三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 如果递质与G蛋白结合后对靶酶的效应相反，即抑制磷脂酶或激活环化酶，其结果是导致细胞内Ca2+浓度降低。 三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要，舒张时120～170nmol/L,收缩时500～ 1 000nmol/L,而细胞外钙浓度是1.5～2mmol/L,相差10 000倍。其维持有赖于细胞膜的钙通道泵及Na+/Ca2+交换系统，神经体液因素通过一系列事件使细胞膜Ca2+通道开放，Ca2+能依浓度梯度而行,进入细胞内。 。 三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化后产生，其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白-Mg-ATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。而肌球蛋白的磷酸化必须有钙-钙调蛋白-肌球蛋白轻链激酶复合体的催化才能完成。Ca2+浓度升高即导致平滑肌收缩，下降即致松弛。 三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递质或受体有M3R、α1AR、血管紧张素（AT）、加压素； 抑制环化酶的受体有M2R； 活化环化酶的递质或受体有β3AR、心房钠尿肽及NO。 三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 毒蕈碱样胆碱能受体（MR）分为5个亚型（M1R～M5R），M1R及M2/M4R位于交感及副交感神经末梢突触前，M2R、M3R、M5R位于突触后平滑肌细胞膜上。 三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 三、胆碱能受体家