南方医科大学2010 第17章肝的生物化学2..ppt

;苯并芘;1774年英国医师Pott发现：一些扫烟囱少年工成年后，在阴囊部常发生癌变，第一次提出了癌症与职业的关系。致癌因素是焦油中的苯并芘。 苯并芘进入机体后，经肝、肺细胞微粒体中混合功能氧化酶的生物转化作用，转变为：7,8-二氢二羟基-9,10-环氧化苯并芘，便可能是最终致癌物。 研究证明，生活环境中的苯并芘含量每增加1%时，肺癌的死亡率即上升5%。 环氧化苯并芘与DNA形成共价键结合，造成DNA损伤，如果DNA不能修复，细胞就可能发生癌变。;肝的生物化学;肝是人体最大的实质性器官； 肝也是体内最大的腺体； 肝具有复杂多样的生物化学功能。;肝的组织结构和化学组成特点:; 独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能 ;第一节肝在物质代谢中的作用;作用：;肝内主要进行的糖代谢途径;不同营养状态下肝内的糖代谢;二、肝在脂类代谢中占据中心地位;脂肪酸的氧化； 脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成； 胆固醇的合成与转变； 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo CⅡ)； 脂蛋白的降解 (LDL);肝在脂类代谢各过程中的作用 ;饱食后合成甘油三酯、 胆固醇 、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用； 合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”； 肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的3/4以上。;脂肪酸的β氧化分解； 肝是降解LDL 的主要器官； 肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径； 肝是体内胆固醇的重要排泄器官。 ;肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用;三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃;肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质； 肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。 ;肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。;四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢;脂溶性维生素的吸收； 维生素的储存：肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所； 维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结合蛋白的合成； 维生素的转化：;五、肝参与多种激素的灭活;第二节肝的生物转化作用;一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制; 对体内的大部分非营养物质进行代??转化: ① 使其生物学活性降低或丧失(灭活) ② 或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒) ③ 水溶性提高，极性增强;二、肝的生物转化包括两相反应;（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应;;意义：单加氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。 ;黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。;２.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类;３.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸;ALDH2;ALDH2基因12外显子发生G1510G→A点突变后，酶活性缺失，导致饮酒后乙醛在血中蓄积。 在东方人中，ALDH2基因型的比例分别是45(野生型纯合子):10（杂合子）:45（突变型纯合子）。中等量饮酒后(0.8g/Kg体重)，突变型纯合子和杂合子两者血液乙醛浓度均有明显升高，从而表现出面部潮红和心跳加快等症状。 乙醛具有很大的肝毒性,主要是造成肝细胞发生变化,是酒精性肝硬化的直接原因。乙醛被认为是乙醇的终致癌物，是引起乙醇相关癌的关键物质。 乙醇氧化导致NADH升高，丙酮酸还原为乳酸，与乙酸一起导致酸中毒和电解质平衡紊乱。 西方人野生型纯合子的基因型比例较高，而且醛脱氢酶和东方人的有细微的差别，活性更强。故西方人比东方人更善饮。 ; 肝微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）;ADH与MEOS之间的比较; 硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。 这些化合物分别在微粒体硝基还原酶和偶氮还原酶的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。;肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。 这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。 ;凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。 ;1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应;催化酶:;2. 硫酸结合反应;3. 酰基化反应;5. 甲基化反应;生物转化第二相反应;三、生物转化作用受许多因素的调节和影响;（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类;第三节胆汁与胆汁酸的代谢;一、胆汁