索拉非尼治疗晚期转移性肾癌现况及展望.docVIP

索拉非尼治疗晚期转移性肾癌现况及展望 　　【摘要】 肾癌是起始于肾脏细胞的癌症，有接近33%的肾癌患者最后将发展成为转移性肾癌，其5年生存率低于10%，因此是泌尿生殖系统肿瘤中最具有致命性的癌症。索拉非尼被认为是一种多激酶抑制剂，其最初的作用是作为Raf激酶的抑制剂，因此能在一定程度上控制肿瘤细胞的增生和转移。在这篇文章中，笔者首先对晚期转移性肾癌以及目前主要治疗方案进行简要的介绍，其次，介绍索拉非尼的作用机制、国内外对其在晚期转移性肾癌治疗上应用的研究进展及治疗中出现的一些不良反应等进行综述。 　　【关键词】 索拉非尼； 晚期转移性肾癌； 现况； 展望 　　中图分类号 R737.11 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2013）31-0155-02 　　有接近33%肾癌患者最后将发展成为转移性肾癌，转移性肾癌患者的5年生存率低于10%[1]。高剂量的白介素-2的治疗很少引起持久且全面的效应，并且α-干扰素的治疗只能提供一定程度的生存优势。有研究报道，索拉非尼在肿瘤细胞的增殖和转移的抑制上起到有效的作用[2-3]。因此本文拟对索拉非尼治疗晚期转移性肾癌的现况作介绍，同时在此基础上进行适当的展望，将从以下方面展开论述。 　　1 晚期转移性肾癌概述及其治疗 　　每年在全球范围内肾癌发病率以2～3%的幅度增长[4-6]。传统上以下述症状作为转移性肾癌的诊断标准：（1）血尿：尿液中出现血液成分；（2）侧腹部疼痛；（3）腹部肿块：与腹部膨胀类似，但是明显更大。但是据研究显示，只有10%～15%的患者同时出现上述典型的三种症状，表明这些典型症状只是在晚期才同时显现。其他症状包括：心神不宁、体重减轻、食欲不振、红细胞生成素下降导致的贫血、红细胞生成素分泌增多导致的红细胞增多症、精索静脉曲张、高血压、睡眠障碍和夜间盗汗、反复高烧以及慢性疲劳。转移性肾癌的发生在不同性别、年龄、种族和地理区域变化较大，其中男与女发生率比例为1.6∶1，且诊断出来的患者年龄在65岁以上者占绝大多数。肾癌转移位点常发生于肺、肝、骨、脑、肾上腺等器官和组织，病理报告显示RCC可能发生于身体所有部位，且在转移过程中通常涉及不止一个器官??转移可以通过诊断或者在肾切除后一段时间内发现。据统计，有接近20%～50%的患者在肾切除后将发生转移性的肾癌。在过去25年之中，对于晚期转移性肾癌患者的治疗始终未取得大的进展，肾癌细胞对化疗和放疗都有显著的抵抗效应。生物治疗和靶向治疗是目前的主要治疗手段，如高剂量白细胞介素-2、索拉非尼、舒尼替尼、雷帕霉素抑制剂和贝伐单抗等药物均为美国国家综合网络推荐的一线治疗方案[7-9]。高剂量白细胞介素-2的临床研究显示客观反应率约17%。然而这些药物的作用通常具有局限性，且产生较大的毒副反应。 　　2 索拉非尼及其作用机制 　　索拉非尼是抑制肿瘤不受控制增生和转移的小分子，其在许多类型的肿瘤模型中能促进癌细胞的凋亡发生。它通过抑制丝氨酸-苏氨酸激酶（Raf-1和B-Raf）和血管内皮生长因子（VEGFR）1，2，3和血小板源性生长因子受体β（PDGFR-β）的受体络氨酸激酶活性而起作用。这些细胞因子参与肾癌细胞的增殖和转移过程，因此对这些因子的抑制能控制肿瘤的发生和转移。临床实验表明，索拉非尼在动物细胞模型中具有明显的抗肿瘤活性。在小鼠肾腺癌症模型和希佩尔-林道肿瘤抑制基因（VHL）基因敲除模型中，索拉非尼通过抑制血管生成而起到肿瘤抑制作用。在临床二期随机分组试验中，对于之前治疗失败的转移性肾癌患者，索拉非尼与对照组的安慰剂相比，明显的提升了患者的生存期限[10-11]。对索拉非尼有反应的患者大都是透明细胞转移性肾癌患者，这是肾癌中最常见的一种。透明细胞肾癌的发生和转移过程中，VEGFR和TGF-α表达的增加以及抑癌基因VHL的表达下降都参与这个进程。索拉非尼因为靶点于VEGFR和TGF-α信号通路的下游而产生作用。 　　3 索拉非尼治疗晚期转移性肾癌的疗效及研究进展 　　在一项将902例晚期转移性肾癌患者随机分为两组的试验中[12]，实验组用2次/d共400 mg索拉非尼治疗，并辅以优质的护理措施；对照组用安慰剂治疗，同时辅以优质的护理措施。结果，索拉非尼与安慰剂的危害比为0.44。索拉非尼组451例，出现97例死亡，占22%；安慰剂组452例，死亡123例，占27%。在另外一项研究中[13]，共769例患者，其中索拉非尼组384例，安慰剂组385例，发现索拉非尼组的无进展生存期平均为5.5月，而安慰剂组则是2.8月。在一项针对672例患者的实验中[14]，随访获得的数据如下：索拉非尼组共335例患者，其中有7例患者（2%）病情得到部分缓解，261例（78%）病情得到稳定，29例（9%）患者病情出现进展，另有