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保肝药物在慢性肝病治疗中的应用 第二军医大学长征医院 缪晓辉 从作用机制上看，国内使用的保肝药物大体可以分为以下几类：抑制过强免疫应答和控制各种炎症反应过程，在多个环节上减轻炎症损害；能够结合体内代谢产物和外源性化学物质，增强肝脏解毒功能；提供肝脏细胞膜性结构成分，以利于肝细胞修复；针对细胞凋亡机制以减轻凋亡发生；各种刺激因子促进肝脏细胞再生和修提供肝细胞代谢所需要的能量物质以减轻肝脏负担；补充肝脏合成代谢物质以部分替代肝脏功能；改善肝脏微循环，纠正肝脏缺血缺氧状态，以利肝细胞修复和功能发挥；以血浆和白蛋白为主的机械人工肝疗法，既是一种替代疗法，也是广义的“保肝”。 对以上以保护“机制”为基础的分类已被广泛认可，但正由于保肝机制的复杂性，加上药物品种如此繁多而作用又十分有限，常导致针对不同慢性肝病出现选择药物时的困惑，甚至混乱。以下介绍保肝药物选择和应用方面应注意的一些问题。 一、把握病因治疗与保肝治疗的地位 祛除病因是治疗各种肝病的关键，对于肥胖和高脂血症等引起的非酒精性脂肪肝的治疗重点在于节食和运动而不首先是药物，尤其是保肝药物。酒精性肝病必须首先戒酒和营养支持、药物性肝损害必须首先停止使用肝损药物都是同理。慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，必须以病因治疗，即最大限度地抑制病毒复制或清除病毒，从而从根本上减轻肝脏炎症损害，最大限度地防止严重肝病的发生，而保肝药物的使用是辅助性的，必须适度。此类认识自2004年和2005年中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会分别制定的《丙型肝炎防治指南》和《慢性乙型肝炎防治指南》的颁布，以及2006年中华医学会肝病学分会制定的《非酒精脂肪肝诊疗指南》和《酒精性肝病诊疗指南》颁布之后逐步得到深化。同时也得益于包括干扰素、核苷类药物、小分子抗病毒药物等的不断上市，以抗病毒为关键的病因治疗手段可以广泛应用。 遗憾的是，某些肝病目前还无法对因治疗，比如包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病就无法消除病因；某些先天性肝病现阶段也是不能对因治疗的。此外，即使是有因可查、可除的慢性肝病，也绝非对因治疗就能解决全部问题。比如，慢性病毒性肝炎，并不是所有患者都有抗病毒治疗的适应证，不少患者需要长期保肝治疗，即使是在实施抗病毒治疗过程中，由于在取得显效之前，肝脏炎症反应明显，辅以保肝药物治疗也是十分必要的；药物性肝炎在停止用药之后可能在相当长时间内转氨酶不能复常、胆红素持续异常，需要适当使用保肝药物，以减轻肝脏损害。 目前存在的问题是如何确定病因治疗和保肝治疗的各自地位，如何合理用药。在临床实践中，过度强调病因治疗，全盘否定保肝药物或保肝治疗的意义，或者不重视病因治疗，一味“保肝”，或者病因治疗已经取得明显效果仍然长期“标本兼治”等滥用保肝药物的现象都很常见。应当避免。 二、正确处理降酶和退黄治疗与保肝的关系 临床上比较明确的降酶药物有五味子和垂盆草制剂。目前公认这两类药物能够有效降低肝脏转氨酶的水平，但是，确切的降酶机制一直存在争议。争议点主要是降酶药的作用究竟是直接抑制转氨酶活性（降解转氨酶？）还是通过保护肝脏细胞达到降酶的效果。据称根据CCl4中毒性肝炎的电镜观察，五味子脂甲对降酶作用可能与保护线粒体有关。然而，另一个可有效降酶的五味子丙素——联苯双酯则主要降低丙氨酸转氨酶（ALT）， 对主要存在于肝细胞线粒体内的门冬氨酸转氨酶(AST)远不及对ALT的作用明显，五味子脂甲和丙素可能有不同的降酶机制，但是上述相反的观察结果有一定提示意义；五味子对实验性肝损伤动物确实能降低ALT活性，但病理组织学检查并无相应的明显改善，这也难以解释其保肝作用。笔者认为，肝损害的很多症状如乏力、纳差、恶心等与转氨酶升高有关，使用降酶药物可以显著改善症状，是很好的辅助治疗，但对转氨酶轻度升高者不提倡使用，尤其不应把降酶药视为常规保肝药物而过多使用。有关降酶机制的问题也应该进一步探讨。 作用机理明确的退黄药物主要有苯巴比妥和熊去氧胆酸。苯巴比妥的作用机制包括：诱导肝内Y蛋白，促进胆红素运输；促使胆红素与葡萄糖醛酸结合，加速其从肠道和尿中排泄；促进胆汁分泌，诱导胆固醇降解酶，促使胆固醇分解成胆酸排出体外，从而增加胆汁和胆酸的生成。熊去氧胆酸作为胆盐成分之一，能促进水、卵磷脂、胆固醇和结合胆红素从胆道排泄，但比其它胆酸盐有更强的利胆作用。口服熊去氧胆酸后，其干扰胆酸和鹅脱氧胆酸在小肠的吸收，从而降低血液中的胆盐。包括胆红素在内的胆汁成分最初形成于肝细胞，最初的“胆管”实际上是肝细胞膜的一部分，因此，胆汁代谢尤其是胆红素代谢异常也是肝细胞损害的表现之一。但临床医师习惯认为转氨酶异常才反映肝损害，基于此认识，转氨酶正常而胆红素异常的慢肝病患者不认为是对因或保肝治疗