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甲氨蝶呤安全性探讨 　　【摘要】甲氨蝶呤作为叶酸拮抗剂，可干扰叶酸代谢，属细胞周期特异性药物，作用于S期，常产生骨髓抑制、胃肠道反应、粘膜损害、肝肾功能损害等副作用。通过对上述毒副作用的总结，探讨甲氨蝶呤在临床应用中的安全性。 　　【关键词】甲氨蝶呤；安全性 　　【中图分类号】R714.22【文献标识码】A【文章编号】1004-4949（2013）11-35-02 　　甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，是具细胞毒性的代谢药，与二氢叶酸还原酶有高度亲和力，比二氢叶酸结合二氢叶酸还原酶的能力高出10倍，使二氢叶酸不能转变为四氢叶酸，使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳单位的转移作用受阻，以致DNA合成障碍，干扰RNA，从而抑制细胞的生长。但对体内尤其是增殖迅速的组织如：粘膜、骨髓等同样也可以造成损害，导致一系列的临床症状。此外，还可以通过免疫介导而引起特异性炎症、严重过敏反应等。 　　1毒副作用 　　主要为骨髓抑制、胃肠道反应、粘膜损害、肝肾功能损害、神经系统损害、心脏毒性等。积极采取有效的防治措施，可预防及减轻不良反应的发生。 　　1.1 骨髓抑制： 较多见于大剂量甲氨蝶呤化疗后，一般于停药3-4天出现，以白细胞减少最常见，从而易合并感染，也可出现红细胞减少所致贫血，血小板减少所致出血。该类不良反应较重，随着甲氨蝶呤血药浓度的增高，骨髓抑制程度随之增高。早期以预防感染为主，加强漱口、便后坐浴等口肛护理，注意个人防护，同时隔离病人，减少陪护，防止交叉感染。李敏[1]报道少数患者应用大剂量甲氨蝶呤后骨髓抑制严重，白细胞最低可降至0.1×109/L，部分患者继发细菌、真菌感染。及时应用粒细胞刺激因子（G-CSF）促进白细胞增生，降低感染风险；合并感染时可危及生命，应积极选用广谱强有力抗生素控制感染。出现血小板降低时，应减少出血机会，减少患者活动，防止受伤，必要时绝对卧床；避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳；减少粘膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替。警惕颅内出血，观察神志、精神状态变化，必要时及时输注血小板等，有效预防和纠正出血。 　　1.2胃肠道反应： 反应率高，一般在用药24小时内出现，主要表现为恶心、呕吐、食欲不振、返酸、腹痛、腹泻等，偶见伪膜性或出血性肠炎等。轻者影响进食进水，重者易导致脱水及水电解质平衡紊乱。积极止吐是有效对应措施。目前临床广泛采用5-羟色胺受体拮抗剂，特异性高，副作用小。同时嘱患者少食多餐，合理饮食，大量饮水，喝碱性饮料，进食易消化、清淡、高蛋白、少渣食物，避免食用刺激性、坚硬食物。必要时应加强补液、肠内或肠外营养支持。 　　1.3粘膜损害： 粘膜细胞具有高度再生功能，细胞倍增时间短，甲氨蝶呤作用于细胞周期的S期，主要影响快速更新的细胞，因此粘膜损害副作用是甲氨蝶呤治疗中较为常见的毒副反应。多在2-7天内发生，主要以牙龈、口周和肛周皮肤溃疡最为常见，重度溃疡也可发生于上颚、咽部。根据WHO抗癌新药急性及亚急性反应分度标准，口腔溃疡分5度，0度：粘膜正常；Ⅰ度：粘膜出现红斑、疼痛，不影响进食；Ⅱ度：粘膜红斑明显，疼痛加重，散在溃疡，能进半流质饮食；Ⅲ度：口腔粘膜溃疡、疼痛明显，只能进流质；Ⅳ度：疼痛加剧溃疡融合成片状，不能进食。治疗主要以加强口腔常规护理，减少食物残留及细菌繁殖，向患者交代重视口腔清洁意义，提高患者自我保护意识，积极应用四氢叶酸钙稀释溶液、复方氯已定漱口液多次、交替含漱。严重口腔溃烂可选用制霉菌素、复合维生素B、维生素C、利多卡因混合剂患处涂抹，预防和促进粘膜修复，防止一切引起口腔感染的环节。密切观察患者全身症状，警惕继发感染出现，发热者需尽快全身应用抗生素，并注意防治霉菌感染。 　　1.4 肝肾功能损害： 急性药物性肝损害主要表现为转氨酶升高，也可见胆红素、碱性磷酸酶升高，黄疸，凝血酶原时间延长等。慢性药物性肝损害可致肝细胞坏死，出现肝纤维化、肝硬化、门脉高压。一般情况以急性药物性肝损害多见，可在停药后恢复正常。应定期检查肝功、肝脏B超，尤其有基础肝病患者，应及时处置。 　　甲氨蝶呤主要经过肾脏排泄，其代谢产物7-羟基甲氨蝶呤难溶于水，大量使用可能在尿液中浓度超饱和，在肾小管内形成结晶，阻塞肾小管，导致肾功能损害，严重可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至引起尿毒症等。在甲氨蝶呤应用前宜做肌酐清除率，以排除肾脏隐匿性的分泌和排泄功能障碍。监测尿PH值、肾功、尿常规，观察尿量，化疗前后加强充分水化、碱化，加速甲氨蝶呤排泄，是积极有效的治疗方案。 　　1.5 神经毒性： 临床多见头晕、头痛、乏力、倦怠等表现，均自行缓解。MTX还可引起坏死性脱髓性脑白质病变，表现惊厥、癫痫、语言障碍等严重的神经症