脂肪肝教学.ppt

* 正是由于空间构象的细微差异，导致两者极性的不同 鹅去氧胆酸脂溶性强易和细胞膜结合，产生细胞毒性，而亲水性强的熊去氧胆酸，不具有细胞毒性。 * 首先简单阐述一下熊去氧胆酸的药代动力学 空肠上段-回肠 肝脏-胆汁----肠肝循环(再吸收)—排除 * 口服优思弗进入血后有比较明显的“首过效应”，60％以上的药物进入肝脏，然后在肝脏中随着胆汁排泌入肠道，在肠道中95％UDCA被重吸收，重吸收的UDCA经过门静脉回到肝脏，进行肠肝循环。由于胆汁中的UDCA达到一定浓度后和疏水性胆酸产生拮抗作用，产生治疗效果，所以UDCA的治疗作用和胆汁中的浓度密切相关，而不取决于血药浓度 UDCA的半衰期是3.5～5.8天，这样即使每天口服一次也可以维持有效的治疗浓度。 * 当口服优思弗剂量在0～30mg/kg/d递增的时候，胆汁中UDCA的比例也是递增的，最后可以达到70％左右。进一步研究表明，当口服UDCA的剂量进一步增加时，胆汁中UDCA的比例不再增加。而且，从图中可以看到，当口服剂量达到10mg时，UDCA在胆汁中的比例为55％左右，达到治疗浓度。所以，我们推荐的给药量是10mg/kg/d，相当于一天三粒。 * 按照推荐剂量服用UDCA三个月后，胆汁酸池中胆汁酸的组成比例会有明显的变化，生理状态下0.5－1％的udca在胆酸池中的浓度可达70％，同时有细胞毒性的鹅去氧胆酸含量大大减少。 * 所以，在胆汁中UDCA的比例达到治疗容度后，由于一系列的药理作用机制，从而产生了优良的治疗效果。 包括促进胆酸排泌并抑制其重吸收（大大降低了胆汁内疏水性胆酸的浓度）；抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化（有效降低了胆固醇的浓度，为治疗胆固醇性结石和脂肪性肝病打下了基础）；拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞（以此有了良好的保肝作用）；免疫调节；炎症抑制；清除自由基抗氧化的作用（由此可有效治疗自身免疫性肝病）。下面将重要的作用机制具体说明。 UDCA对各种肝病引起的胆汁淤积以及PBC、PSC等等都有确切的疗效。 化淤——那么，UDCA治疗各种胆汁淤积的药理基础是什么呢？最重要的药理基础就是促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收。 促进排泌、抑制吸收来实现，这里有一系列的生物机制 * 保肝—— 刚才我们提到服用优思弗后，胆汁中UDCA的浓度显著的增加，相应的疏水性胆汁酸的浓度就会下降。从而，UDCA可以起到拮抗疏水性胆酸的细胞毒，保护肝细胞的药理作用。这个药理作用主要是从三个方面来发挥的， 膜稳定作用、拮抗作用、改变胆汁酸组成作用来实现 首先，UDCA与细胞膜非极性区结合，起到膜稳定作用，保护细胞膜。其次，与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，阻断CDCA对细胞的损害。同时，UDCA的含量升高，改变胆汁酸的组成。这个药理作用就是优思弗治疗PBC、PSC、病毒性肝炎、酒精肝和脂肪肝的基础。 * 形象的表达了含义。众多UDCA分子将CDCA分子形成保卫局势 这是UDCA把CDCA包裹在中间形成微胶粒的示意图。UDCA可改变胆汁中胆汁酸的组成，阻断疏水性CDCA对细胞膜的损害，因此对胆汁反流性胃炎患者的胃粘膜同样具有保护作用。 * 溶石——酶，抑制合成，促进转化排泄、抑制吸收，磷脂，降低饱和度－微胶粒－溶石 近年来的研究表明，优思弗还有抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄的药理作用。首先，UDCA可以抑制肝脏中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝脏中转化为胆固醇的速率明显下降。同时，UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，UDCA还是唯一能阻止回肠道中胆固醇的重吸收的胆酸。优思弗的这两种作用都有助于降低胆汁内的胆固醇饱和度，使结石形成指数降低。再加上液化作用，促使胆固醇结晶溶解成微胶粒，达到溶石利胆的作用。所以可以有效治疗胆固醇性结石和脂肪肝。 * 免疫调节——研究水平大到了分子生物学水平，有多种生物学机制表明：相关物质、受体均有作用 UDCA还有免疫调节作用，可以减少肝细胞膜主要组织相容性抗原(MHC-1)和人类白细胞相关抗原（HLA）的过度表达。 抑制IL-2、IL-4、干扰素和肿瘤坏死因子的产生，提高IL-10、IL-12的水平。还可以直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用。免疫调节作用是UDCA能够成为PBC、PSC的首选治疗药物的药理基础。 * UDCA可以抑制肝脏细胞的凋亡，一方面可以抑制毒性胆汁酸和其他毒物对肝细胞的毒性作用； 另一方面，抑制线粒体膜转移功能 ，从而抑制细胞的凋亡。 * 下面是使用优思弗的禁忌症、不良反应以及注意事项。 因为UDCA可以促进胆汁的排泌，所以对于急性胆囊炎、胆管炎的发作期是不能使用的。因为同样的原因胆道完全阻塞和胆结石钙化症者也不宜服用。在服用时注意不要与消胆胺及氢氧化铝等制酸剂合用，因为这些药物