年产亿片阿昔莫司分散片的工艺设计.doc

第一章 前言 1.1 高脂血症 高脂血症是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或多种脂质高于正常的疾病。由于脂质不溶或微溶于水，所以必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，才能在血液循环中运转。因此，高脂血症常为高脂蛋白血症的反映。 高脂血症的分类有多种形式，最为广泛采用的是1970年WHO建议的分类方法。[1] 表1.1 高脂血症分类 类型 脂蛋白变化 血脂变化 Ⅰ CM↑ TG↑↑↑TC↑ Ⅱa LDL↑ TC↑ Ⅱb VLDL↑LDL↑ TG↑↑TC↑↑ Ⅲ IDL↑ TG↑↑TC↑↑ Ⅳ VLDL↑ TG↑↑ Ⅴ VLDL↑CM↑ TG↑↑TC↑ 注:TG一甘油三脂 TC一总胆固醇 CM一乳糜微粒 LDL一低密度蛋白脂 VLDL一极低密度蛋白脂 IDL一中等密度蛋白脂 高脂血症可表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有，临床上可分为两类[2]:(l)原发性，罕见，指脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷(家族性)以及某些环境因素，通过各种机制所引起的。这些环境因素包括饮食和药物等，属遗传性脂代谢紊乱疾病;(2)继发性，指由于其他原发疾病所引起的高脂血症，这些疾病包括:糖尿病、肝病、甲状腺疾病、肾脏疾病、胰腺、肥胖症、糖原累积病、痛风、阿狄森病、柯兴综合症、异常球蛋白血症等。血脂过多，容易造成“血稠”，在血管壁上沉积，逐渐形成小斑块（就是人们常说的“动脉粥样硬化”)这“斑块”增多、增大，逐渐堵塞血管，使血流变慢，严重时血流被中断。这种情况如果发生在心脏，就引起冠心病;发生在脑，就会出现脑中风;如果堵塞眼底血管，将导致视力下降、失明;如果发生在肾脏，就会引起肾动脉硬化，肾功能衰竭;发生在下肢，会出现肢体坏死、溃烂等。 1.2 调血脂药的分类 调血脂药从结构上主要分为以下几类[3]:(l)胆汁酸耦合剂;(2)烟酸类;(3)苯氧酸类;(4)HMG-CoA还原酶抑制剂等。 1.3 阿昔莫司（acipimox） 化学名称：5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物 分子式：C6H6N2O3 分子量：154.13 结构式： 5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物 本品系烟酸衍生物，该药主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸（FFA），减少低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中极低密度脂蛋白及低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆高密度脂蛋白水平[4]。本品与烟酸比较，具有以下优点： ⑴ 抗脂解作用强 本品抗脂解作用为烟酸的20倍，降低血浆FFA和TG的作用分别为烟酸的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳现象显著低于后者。 ⑵ 半衰期长 与烟酸不同，本品口服给药后吸收迅速、完全，无首过代谢，半衰期比烟酸长，降血脂作用可维持较长时间。 ⑶ 使用范围广，疗效显著 本品可用于治疗Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型高脂蛋白血症[5]。 ⑷ 用量小，服用方便[6] 患者每次服用本品375mg，每日2次即可获得满意的降血脂作用。烟酸的日用量为3g，相当于阿昔莫司用量的4～6倍。 ⑸ 副作用小 临床试验表明，阿昔莫司对高脂血症患者耐受性好，潮红、瘙痒、胃肠道功能失调的发生率显著低于烟酸，且对患者的肝酶活性及血尿酸均无显著影响，患者顺应性好，更适用于长期用药。 1.4 分散片 分散片又称水分散片[7]，是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，结合了片剂和液体制剂的优点[8]。不仅主药的溶解度得以改善，又由于其遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成细小颗粒，因此药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通片剂和胶囊剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，提高患者适应性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。 第二章 设计指导思想和设计原则 2.1 指导思想 制剂对药物疗效的发挥产生着深远的影响，是药物达到速效、高效、长效、定时、定位作用，同时还可降低药物毒副作用，因此，制剂是新药开发的重要方面。在口服制剂中，分散片是一种前景广阔的新型片剂类型，它相对于普通片剂、胶囊剂具有服用方吸收生物利用度高和不良反应小等特性，日益引起人们的关注。 2.2 设计原则 本设计为主要生产阿昔莫司分散片。当生产品种确定后，就要定生产工艺流程。要根据流程来选设备。所以，在生产前准备应遵循分散片的流程-设备。要严格按照中国药典中对于分散片的生产工艺的要求，生产出高质量的分散片产品，力求建成符合GMP要求的制剂车间。 2.2.1 厂址选择 厂址选择时必须贯彻执行国家的方针，政策，遵守国家的法律规则。由于厂址对药厂环境的影响具有先天性，厂址应设在工业区上风位置，厂址周围应有良好的卫生环境，无有害气体，粉尘等污染源，也要远离车站，码头等人流，物流比较密集的工业区域。厂址的交通运输