自噬细胞死亡.pptVIP

自噬性细胞死亡  autophagic cell death 东南大学医学院病理学系 坏死（necrosis） 细胞凋亡（appoptosis） 自噬性细胞死亡（autophagic cell death） 细胞的凋亡、自噬性细胞死亡涉及众多的相关分子的表达，而肿瘤细胞则是一群具有不同基因表达异常的异质细胞，目前认为：不同的肿瘤细胞对不同的药物具有不同形式的死亡耐受性和死亡敏感性。 自噬和自噬性细胞死亡（一） 自噬（macroautophagy）-----是一个受严格调节的细胞内容物的降解和再循环的过程，参与了细胞器的代谢和再利用以及对细胞内的生物能量的补充。 在自噬过程中，部分的细胞质或整个细胞器被“扣押”进具有双层膜的小囊泡，被称为自噬泡 (autophagic vacuoles) 或自噬体 (autophagosomes) 。后者最终与溶酶体融合，从而产生单层膜的自噬溶酶体 (autophagolysosomes)，降解其内容物。 自噬和自噬性细胞死亡（二） 自噬作为一种细胞生存的机制，在很多生理过程如抵抗营养缺乏、清除过剩或损坏的细胞器上发挥着重要的作用。 在一些特定的疾病如退行性神经病变中，超微结构上具有细胞死亡特征的晚期自噬细胞经常被发现。 自噬和自噬性细胞死亡（三） 现在一般认为自噬一旦被过分的激活，就会导致细胞“自杀”－程序性细胞死亡。 这种“自噬性细胞死亡”被定义为Ⅱ型程序性细胞死亡（programmed cell death） 。 形态学表现：在电镜下细胞内出现由于“吞食”大量的细胞质和/或细胞器而形成的双层膜的自噬体(autophagosomes)为形态学特征 。 自噬和癌症（一） 肿瘤细胞的自噬能力-----低于正常细胞。提示了细胞的自噬活动和肿瘤发生间可能存在着负相关。 有报道在诱导实验动物细胞癌变的过程中观察到自噬活动的减少 自噬和癌症（二） 哺乳动物自噬基因Beclin 1，该基因定位于17q21。 Beclin1基因在人类癌细胞中经常缺失。 Beclin 1基因的低表达人类恶性肿瘤发生中具有普遍性。 Beclin1基因缺乏的鼠发生自发性肿瘤的机率较高。将Beclin 1转染MCF-7乳腺癌细胞系能减少其恶性表型，减慢其增殖速率以及减缓其生长。 Beclin1是一个肿瘤抑制基因。 自噬和癌症（三） 自噬性细胞死亡可在不同治疗因素作用下的肿瘤细胞中被激活。例如，三苯氧胺作用乳腺癌细胞能引起伴有自噬性改变的细胞死亡。放射线作用也被报道能在乳腺、前列腺和结肠癌细胞系中引起自噬性细胞死亡。 有报道称一些细胞死亡诱导剂如神经酰胺和依托泊苷能上调肿瘤细胞中Beclin 1的表达。最近有人发现替莫唑胺诱导的恶性胶质瘤细胞的自噬能针对药物的细胞毒效应而产生一种保护作用。 自噬和癌症（四） 治疗因素诱导的过度的自噬能造成程序性细胞死亡，但是自噬本身可能是肿瘤细胞作为自我防御的一种机制。 最新报道：自噬极可能在晚期肿瘤中被激活，以便使肿瘤细胞在极端条件下, 如实体瘤内部细胞营养受限的情况下，能维持其生存。所以，自噬和自噬性细胞死亡在肿瘤的发生发展中起着促进和抑制的双重作用，并且这两种作用在肿瘤发展过程中可能相互转换。 自噬和细胞凋亡（一） Ⅰ型程序性细胞死亡-------细胞凋亡 Ⅱ型程序性细胞死亡-------自噬性细胞死亡 在一定的细胞环境和/或刺激物的作用下，两者相互关联 有报道：抑制自噬能引起Hela细胞的凋亡；抑制细胞凋亡常诱导自噬性细胞死亡。 近来，发现依托泊苷不能诱导Bax/Bak双重敲除的鼠胚胎成纤维细胞的凋亡, 却能引起自噬性细胞死亡。 用Taxol和VP-16诱导的胃癌细胞死亡，早期有大量的酸性囊泡状细胞器（acidic vesicular organelles ，AVO）形成，提示着自噬的活化。 自噬和细胞凋亡（二） 自噬可能是细胞凋亡的一种前奏，自噬发生于细胞凋亡之前，特异性地抑制自噬可延迟细胞凋亡，然而, 特异性地抑制细胞凋亡却不能影响自噬。 2) 自噬可能拮抗或延迟细胞凋亡，特异性地抑制自噬能增加细胞对凋亡的敏感性。这可能因为自噬能通过清除损伤的线粒体而减弱凋亡的信号传导。 3) 细胞凋亡和自噬性细胞死亡可能作为彼此的后备机制执行不可逆细胞死亡的指令 。 结束语 自噬性细胞死亡和凋亡究竟一种什么样的关系？ 相互抑制还是相互促进？ 如何促进肿瘤细胞自噬性细胞死亡或凋亡从而增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性？ 值得进一步深入研究和探讨！ * *