第二节瘦素与临床.ppt

第二节 瘦素与临床 瘦 素 概 述 瘦素的生物学作用及其机制 瘦素与临床 一、瘦 素 概 述 二、瘦素的生物学作用及其机制 三、瘦素与临床 * （一）瘦素的发现与研究概况 瘦素(leptin)由希腊文Leptos而来，是“瘦”(thin)的意思。人们发现在人类有两种异常人群，一种是异常肥胖，体重大，这种人在发达国家多见(如美国约占人口总数20％-30％)；另一种是异常消瘦，脂肪极少，体重很轻，这种人在不发达国家多见。并发现肥胖人生殖能力低，特别消瘦的人发育不好，进入青春期的年龄较晚。这使人们联系到，营养、体重、生殖能力之间可能存在某种联系。1980年Friseh在研究脂肪组织与发育之间的关系后提出：身体脂肪含量可能以某种方式影响生殖功能。1985年Foster等在研究营养对齿类动物发育的影响研究发现，营养缺乏可延迟性成熟开始的时间，并可破坏成熟动物的动情周期。1991年Camero等报道，营养不良可引起下丘脑促性腺释放激素(GnRH)、垂体卵泡刺激素(FSH)和黄体生素合成释放减少。上述发现表明营养(尤其是脂肪)－神经内分泌－性腺之间存在一定的联系。 1994年Friedman及其同事等从小鼠Obese基因克隆出一种物质，命名为瘦素，被认为是这个研究领域的重大进展。1995年Eeffei等报道禁食的小鼠脂肪减少，血中瘦素浓度降低，补充食物则血中瘦素含量增加，且随卡路里增加瘦素含量增加趋势逐渐减少。从而提出瘦素可以作为脑反映能量贮存和能量平衡的一个信号。1997年Montague从严重肥胖小孩中发现两个相关的瘦素基因移码突变，提出瘦素与肥胖病的发生可能有关。1998年Elmguist和Sawchenko等报道肥胖病人血中瘦素水平高于正常人，提出肥胖是一种瘦素耐受状态(leptin resistance)。近两年来许多研究分别采用编码mRNA分析，在许多动物下丘脑部位发现有瘦素及其相关受体和多种神经肽(如NPY、CCK、P物质、FSH、IGF-1等)。目前认为是瘦素与下丘脑内多种神经肽共同调控食物摄取、营养状况、能量平衡、体重、生殖发育。瘦素是其中的关键性信号。 瘦素是脂肪细胞产生的一种蛋白质。小鼠Obese基因编码的瘦素含167氨基酸，与人的瘦素85％氨基酸相同。瘦素的分子量为16kD，从大鼠胃提取物中分离的瘦素分子量为19kD。瘦素主要由脂肪细胞产生，胃上皮细胞、胎盘组织也有少量表达。 瘦素表达受多种因素的影响。脂肪细胞大、含脂质多，细胞内的葡萄糖胺、羟基肽酶E(CPE）、Ob促进的转录因子促进其表达。此外，体内胰岛素、TNF（肿瘤坏死因子）、糖皮质激素，IL-1、神经紧张素(neurotensin）、MCH（盐皮质激素）、POMC（促黑素细胞皮质素）、pc-1等也可促进其表达。 瘦素在细胞产生后，经血液循环到全身各种组织，主要分布骨骼肌、脂肪组织、外周淋巴组织、中枢神经系统、胃肠道、肝脏，并与其组织相应受体产生生物学效应。 (二)瘦素的基本化学结构、受体及其分布 瘦素受体(Ob-R)，首先用克隆表达技术从小鼠脉络膜丛(chorioid plexus)分离，已鉴定属许多细胞肽受体家族，是一种由1162个氨基酸组成的跨膜蛋白，人的瘦素受体由1165个氨基酸组成，氨基酸序列80％与小鼠同源。Ob－R序列在膜外含有两个配基结合区，胞内有5个供选择的剪接(splice)形式，即Ob-Ra，Ob—Rb，Ob—Rc，Ob-Rd，Ob—Re。经剪切后的Ob-Ra较短，全长5.1个kb，胞内只有34个氨基酸，而Ob-Rb较长在胞内有304个氨基酸且含一个信号转导所需的几个基元(motifs)部位，无内在的酪氨酸激酶的活性，但是与TAK蛋白结合位点结合后能激活Jak－Stat（酪氨酸耦联受体介导）信号转导系统，Ob-R的突变产生肥胖病。已发现Ob-Rb在下丘脑[腹侧核(VMH)、外侧核(LH)、弓形核、背侧核(DMH)，腹侧旁核(PVN)]及许多组织和细胞表达，如血管细胞、T细胞、脂肪细胞、胰岛、骨髓造血前体细胞、胸腺组织淋巴细胞等。 瘦素的生物学作用尚未完全阐明，目前已知它是体内一个参与调节机体的摄食行为、能量平衡、体重、生殖、生长发育、内分泌。免疫等多种功能的重要信号物质。 (一)瘦素对摄食、体重的调节作用及其机制 1、瘦素对摄食、体重的调节作用 瘦素对摄食与体重的影响，最初是在一种缺乏瘦素功能的ob／ob小鼠发现的。该种小鼠体重大于同龄野生型小鼠三倍以上，脂肪含量较同龄野生型小鼠多5倍，给这种动物补给外源性瘦素，则体内脂肪减少，体重减轻。随后大量的实验发现以重组的瘦素注入动物体内后出现摄食减少，血中游离脂肪酸、酮体含量增加