国内外上阿司匹林林衍生物-AskWikia.DOCVIP

阿司匹林aspirin 结构式： 化学名： 2-(乙酰氧基)苯甲酸（2-（acetyloxy）benzoic acid）,又名乙酰水杨酸。 物理性质： 本品为白色结晶性粉末，无臭或略带醋酸臭，味微酸，遇湿气即缓慢水解。阿司匹林（aspirin）分子中因含有羧基而呈弱酸性，其pKa为3.49。本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醇中溶解，在水中或无水乙醚中微溶，在NaOH或Na2CO3溶液中溶解，但同时分解。mp.135~140℃。 化学性质: 阿司匹林分子中含有酯键可水解，产生水杨酸（salicylic acid） 杂质检查: 阿司匹林可因生产过程中乙酰化不完全或储存不当水解等，而使成品中含有水杨酸。由于水杨酸对人体具有毒性，因此中国药典规定采用与高铁盐反应产生紫堇色来控制游离水杨酸的限量。 作用机制: 阿司匹林为花生四烯酸环氧化酶的不可逆抑制剂，可以乙酰化环酶（COX），使其失去活性，从而阻断前列腺等内源性致热致炎物质的生物合成，起到解热镇痛抗炎的作用。临床上用于治疗感冒发热和缓解轻中度的疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛等，是治疗风湿热和类风湿关节炎的首选药物。 不良反应: 本品长期大量用药易出现不良反应，常见胃肠道出血或溃疡、可逆性耳聋、过敏反应和肝肾功能损害等。本品对消化道的刺激一方面是由于阿司匹林本身具有羧基，而且在制备过程中引入或储存过程分解产生的水杨酸杂质也会增加对胃肠道的刺激，另一方面阿司匹林还可以抑制对胃黏膜具有保护作用的前列腺素的合成，大剂量或长期应用本品对胃黏膜有刺激作用，严重时可引起胃及十二指肠出血。 具有活动性溃疡病或其他原因引起的消化道出血、血友病或血小扳减少症、非甾体抗炎药过敏史者禁用。本品与对乙酰氨基酚长期大量合用时有引起肾病病变的可能。本品与抗凝药或溶栓药合用，会增加出血的危险。 药物化学结构的修饰方法 1.成盐 成盐修饰适用于具有酸性或碱性基团的药物，目的是增加溶解度，便于制成注射剂，有时增加稳定性。 具有羧基、磺酸基、磺酰胺基、酚羟基、烯醇基、四氮唑等基团的酸性药物成盐时常用的有无机阳离子和有机阳离子，如抗高血压药物氯沙坦（Losartan）在临床上就是使用其钾盐氯沙坦。 无机阳离子主要包括钠、钾、锂、钙、锌、镁、铋和铝等，其中以钠、钾和钙盐为主；有机阳离子主要包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、胆碱、普鲁卡因、二苄乙二胺等与质子形成的阳离子。 含脂肪氨基的药物碱性较强，常需制成各种无机酸盐；含芳香氨基的药物碱性较弱，常制成有机酸盐；含氮杂环药物多与强无机盐酸成盐；具有肼基或胍基的药物常制成无机酸盐；季铵碱药物碱性很强，常与强酸成盐，如盐酸氯贝胆碱。碱性药物成盐时常用的无机阴离子主要有盐酸盐、硫酸盐、氢卤酸盐等；有机阴离子主要有枸橼酸，酒石酸、苯磺酸、维生素C等。 2.成酯及成酰胺 分子中含有羟基或羧基的药物，可选用成酯修饰的方法。羟基是药效基团，也是易被代谢的基团，因此，羟基成酯后常可延长药物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度，甲硝唑（metronidazole）溶解性及渗透性均不理想，制成其磷酸酯二钠盐后，其溶解性及透皮吸收能力大大增加。 具有羧基的药物常常显较强的酸性，在口服给药时，对胃肠道产生刺激，羧基成酯后可降低药物的极性，减少对胃肠道及皮肤的刺激性，改善生物利用度，如水杨酸对胃肠道有刺激性，乙酰化修饰成阿司匹林后，生物利用度大大增加，对胃肠道刺激性减小，成为临床上使用一百多年的药物。 含氨基药物常常被修饰成酰胺。成酰胺修饰后，可增加药物的化学稳定性、增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间。如环磷酰胺对正常组织毒副作用很低，在癌细胞中酶的作用下，形成去甲氮芥，选择性增加。 药物化学与毒副作用 在浩如烟海的药物中，用药时常会遇到药物安全性的问题。药物具有双重作用，即有治疗作用又有毒副作用，药物不良反应的发生除与药物固有特性有关外，也与临床合理用药有关。 可引起药物毒副作用的因素较多，不但与药物本身的结构、理化性质、药理作用和体内代谢密切相关，还与用药的剂量（浓度）、用药周期、药物配伍、药物之间的相互作用以及机体的功能状态、年龄、性别等因素有联系。本文就药物的化学结构、与毒副作用的关系给予简要介绍，为临床合理地用药提供一定的指导依据。 药物的化学结构不仅与稳定性有关，亦与毒性有关。其化学稳定性及分解产物不仅影响药物的质量，还可引起药物的毒副作用。 含有羧基的药物大多具有较强的酸性，对胃肠道的刺激性较大，尤其是非甾体抗炎药，长期使用可引起食管炎、胃溃疡、出血性胃炎、十二指肠溃疡、结肠炎等。这是由于长期给予非甾体抗炎药，胃黏膜的通透性增强而导致胃酸弥散到胃组织内，同时非甾体抗炎药还可干扰细胞的代谢功能，使前列腺素对粘膜的保护作用降低。此外还能影响血小板功