生物化学DAGPKC信号传递途径 ppt课件.pptVIP

2.2.1 DAG的生成 CAs →?1R → Gq→ PLC? EGF →EGFR(RTPK)→ PLC?;2.2.2 DAG 激活蛋白激酶C PKC 的种类与结构 单链多肽，586 ? 737aa, 67?83KD, 12种亚型分为三大组： ;PKC从功能上分： 4个保守区（C1?C4）被5个可变区(V1?V5)间隔开 C1区：富含Cys，是DAG和PS的结合部位，同时含有假底物序列； C2区：是Ca2+结合部位； C3区：是ATP结合部位； C4区：是底物结合部位及酶活性区，可催化底物发生磷酸化 由于各类PKC肽链N端调节区结构差异大，因而具有不同 的活化机制。;（2） PKC 的活化过程 ① cPKC cPKC cPKC-Ca2+ cPKC-Ca2+-DAG 活性酶 ② nPKC nPKC nPKC－DAG 活性酶 ③ aPKC aPKC－PS 活性酶 ;2.2.3 PKC的调节作用 （1） 参与代谢的调节 ① 糖原合酶磷酸化而失活→↓糖原合成； ② HMG-CoA还原酶磷酸化而失活→↓胆固醇合成。 （2） 参与Ca2+稳态的调节 PKC使质膜上的钙泵磷酸化而活化→↑Ca2+外流 （3）参与膜受体功能的调节 PKC使RTPK胞内侧Ser/Thr发生磷酸化修饰，使受体钝化;（4） 调节靶基因转录;① TPA反应元件（TRE）途径 受DAG-PKC调控的一段DNA碱基序列－－TGAGTCA－－被称为TPA反应元件。 TPA——佛波醇酯，具有与DAG相似的性质，可以代替DAG激活PKC,作用于TGAGTCA，影响基因表达。 在DAG-PKC途径中， 生长因子→RTPK→PLC?→DAG→PKC→进入核→使核内蛋白磷酸酶（PP）磷酸化而活化→活化PP可使核内激活蛋白－1（AP-1）脱磷酸而活化→活化AP-1与TPA反应元件（TRE）结合 → 基因表达→促进细胞生长、增殖、迁移。;② NF-?B 反应途径 ——在细胞内保持低水平的持续 活性。这对于维持免疫细胞的生长、发育，调 节细胞因子、趋化因子、黏附因子、生长因子、 氧化应激相关酶蛋白、急性时相蛋白等基因的表 达，免疫功能的正常发挥具有重要生理意义。 ——在机体受到创伤性、感染性 等刺激后，可使NF-?B 活性异常增高，导致大量 慢性炎症因子（如IL-6、IL-8、GM-CSF、IL-1?、 TNF-?等）过度释放，引起系统性反应综合症， 严重时，全身多器官功能衰竭。; 急性肺损伤、急慢性炎症反应、肿瘤形成与发展、心血管疾病的发病、动脉粥样硬化的形成、艾滋病病毒基因的活化等都与NF-?B 的过度活化有关。 在病理状态下，如果能抑制NF-?B 的过度活化，则有可能缓解甚至治愈这些疾病，这已成为当前临床治疗学研究的热点课题。; NF-?B家族中，由P50、P65两个亚基构成的异二聚体，称为NF-?B（p50-p65）。 P65亚基: N端-核移位信号序列（NLS） 含有DNA结合域 基础状态下， NF-?B异二聚体与I- ?B结合形成无活性的异三聚体 , 使分子中的NLS被I- ?B掩盖，只能停留在胞质中。 ; 当细胞受到LPS、 IL-1、 TNF-?、TPA等刺激时，可使I- ?B磷酸化激酶（IKK）迅速激活， IKK使I- ?B发生磷酸化修饰（ I- ?B－Ser-P ）， I- ?B－Ser-P 被泛素化（ubiquitin）,进而受到蛋白酶小体作用，使I- ?B降解而与NF-?B分离， NF-?B由此而活化，进入核，调节基因表达。 IKK可以受到多种激酶活化，如MAPKK、PKC等，还受PP-2A抑制。; 细胞因子（TNF-?）→ 膜受体（RTPK）→ PLC? → DAG → PKC → IKK-P →