吡咯并噻三嗪非核苷类hiv1逆转录酶抑制剂的设计 合成和活性研究-design, synthesis and activity study of pyrrolothiazine non-nucleoside hiv 1 reverse transcriptase inhibitors.docx

原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：篮叁塾日期：劢ll岁．1乙关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：路≥盏蜓一导师签名：2)班塑兰日期：堡!：!乡中文摘要1ABSTRCT3第一章绪论．7第一节HIV．1病毒及其抑制剂．．71．HIV-l病毒72．HIV-l复制周期83．HIV复制过程中的重要靶点和相关抑制剂94．高效抗逆转录病毒度疗法．13第二节RT的结构功能和NNRTIs作用机制．141．HIV．1逆转录酶的结构和功能．142．NNRTIs在RT中的结合位点。153．NNRTIs的作用机制．15第三节NNRTIs的研究进展171．NNRTIsj子类l72．临床中正在应用的NNRTIs．20第四节NNRTIs的药物设计基础．231．HIV-INNRTIs在NNIBP中的结合模式．232．HIV．1RT对NNRTIs产生耐药性的结构基础与分子机制．39．．3．抗耐药NNRTIs设计策略．4l第二章目标化合物的设计45第一节TTDs先导化合物和构效关系研究．451．先导化合物TTDs的发现和构效关系研究．452．本课题组研究基础．．46第二节目标化合物的设计．49第三章实验部分．．5l第一节仪器与试剂．．51of只鬈硕士学位论文1．仪暑导．．5l2．试剂．．513．合成原料．51第二节目标化合物的合成521．目标化合物的合成路线．522．合成路线探索和工艺优化．523．所合成的目标化合物列表．644．合成实验讨论．．665．化合物的光谱特征68第四章目标化合物活性测试与构效关系研究．．71第一节目标化合物活性测试．．711．测试原理。712．测试材料和方法713．实验结果．．72第二节构效关系和分子对接研究．741．构效关系研究742．分子对接研究753．d、』；{ij．76第五章总结和展望79参考文献．83致谢90攻读硕士研究生期问发表论文目录．9l附录：化合物的1H-NMR，13C．NMR，IR和MS图谱．922ABSTRACTinCHINESE．1ABSTRACT．3CHAPTER1Introduction7SECTIONlHIVVirusandAnti-HIVDrugs71．HIV．1Virus72．HIV-1LifeCycle．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．83．DrugTargetsinHIV一1LifeCycleandRelatedInhibitors．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．94．HighlyActiveAntiretroviralTherapy(HAART)．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13SECTIoN2StructureandFunctionofRTandActionMechanismofNNRTI．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．l—4．1．StructureandFunctionofHIV．1RT142．BindingSiteofNNI盯IinRT153．ActionMechanismofNNRTIs．．15SECTIoN3RecentAdvancesofNNRTI171．OverviewoftheStructuralClassesofNNRTI172．套ⅢRTIinClinicalUse20SECTION4BindingModeofNNRTIandDrugDesignStrategy．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．231．BindingModeofHIV-lNNRTIinNNIBP．232．StructuralFoundationandMolecularMechanismsofNNRTIResistance．．393．StrategiestoImprovetheResistanceProfilesofNNRTI．．．．．．．．．．．．．